谷氨酸脱羧酶抗体相关神经系统疾病研究进展

谷氨酸脱羧酶（GAD）是催化谷氨酸（GLU）脱羧生成抑制性神经递质-γ-氨基丁酸（GABA）的关键限速酶，在神经系统主要分布于GABA能神经元内。人体产生的谷氨酸脱羧酶抗体（GAD-Ab）能干扰GAD的活性，导致GABA合成不足，GLU蓄积过多，抑制性与兴奋性神经递质失衡，出现一系列神经系统异常症状。

GAD-Ab导致的神经系统疾病临床表现多样，其致病机制尚不明确，研究推测临床症状的多样性可能与GAD抗原表位的多样性或与其他多种抑制性突触抗体并存有关，体液免疫与细胞免疫可能共同参与了GAD-Ab阻碍神经元生成GABA的病理生理过程。GAD有两种亚型：GAD65和GAD67，GAD65存在于GABA能神经元的轴突末梢，与囊泡结合，促使神经末梢快速合成与释放GABA，参与突触间的神经传递；GAD67则存在于GABA能神经元的细胞质中，促使细胞持续合成GABA，有调节突触形成的作用。研究发现，GAD67基因敲除的小鼠出生时即有发育障碍，而GAD65基因敲除的小鼠出生时正常，生长时会出现癫痫发作。因此，GAD65-Ab主要阻碍囊泡在突触末梢合成及释放GABA，而GAD67-Ab则干扰神经元稳定合成GABA。目前临床检测以GAD65-Ab为主。此外，GAD65还存在于胰岛β细胞中，80％的1型糖尿病患者血清GAD65-Ab阳性，但抗体滴度较GAD65-Ab阳性的神经系统疾病患者明显偏低。

2.1 僵人综合征（SPS）  SPS的发病率约1/100万，主要临床特征有：（1）躯干及肢体近端肌肉进行性肌强直，导致脊柱过度前突、频繁跌倒；（2）由视觉、触觉、听觉等突发刺激诱发的肌肉痉挛，严重时累及呼吸肌并危及生命；（3）过度焦虑及特定任务恐怖症。患者核磁共振平扫（MRI）显示大脑结构正常，但磁共振波普分析（MRS）显示在富含GABA神经元的颞叶、运动皮质及小脑等区域GABA水平下降，因此推测SPS的病因很可能是神经元之间的GABA信号传递功能障碍。1988年，Solimena等第一次在1例SPS合并1型糖尿病及癫痫患者的血清及脑脊液中发现GAD-Ab，此后更多的研究证实，高滴度的GAD-Ab是诊断SPS的重要指标。70％-80％的SPS患者血清GAD-Ab阳性，部分患者脑脊液GAD-Ab阳性，血清蛋白电泳示脑脊液中的GAD-Ab是一种寡克隆抗体，提示这部分抗体很可能是由中枢神经系统内的B淋巴细胞鞘内合成的。体外实验表明，SPS患者血清中分离的GAD-Ab能够抑制GAD活性及GABA生成；Hansen等从一名SPS患者血清中提取IgG并注射到大鼠侧脑室内，诱发大鼠出现了SPS样症状；根据以上的研究结果，人们推测GAD-Ab能使神经系统GABA生成减少，中间神经元抑制功能减弱，皮质运动区的兴奋性弥漫性增高，患者骨骼肌异常兴奋收缩，临床上出现SPS症候群。

2.2 小脑性共济失调（CA）  GAD-Ab相关的CA发病率仅次于SPS，亚急性或慢性进展性病程，临床表现为小脑及脑干受累症状：如持续性头晕、躯干及肢体共济失调、构音障碍、复视、眼球震颤等，可合并SPS、癫痫及其他自身免疫疾病（如桥本甲状腺炎、1型糖尿病、白癜风等），患者血清中存在高滴度的GAD-Ab，部分患者脑脊液中可检测到鞘内合成的GAD-Ab，头部MRI检查可有小脑萎缩，尸体解剖可发现患者小脑浦肯细胞减少。研究发现，患者的血清IgG能与大鼠小脑及中脑神经纤维网的神经元结合，从患者脑脊液提取的IgG能抑制小脑浦肯细胞抑制性突触后电流。由此推测，GAD-Ab能干扰小脑神经元GABA的代谢，产生上述临床症状。目前报道GAD-Ab阳性的神经系统疾病多为散发病例，而Kuchling等报道了两例亲姐妹患者，推测GAD-Ab阳性的CA可能具有一定免疫遗传机制及家族倾向。

2.3 癫痫 近年来研究显示，部分成年起病的癫痫与自身免疫反应有关（相关抗体有VGKC抗体、NMDA抗体、mGluR5抗体、LGI1抗体、GAD抗体等）。GAD-Ab阳性的癫痫患者大脑结构可正常或异常（如大脑皮质发育不良、海马硬化等），发作类型可为局灶性或全面性癫痫，但GAD-Ab的滴度高低与癫痫的发作频率、严重程度及类型（局灶性或全面性）并非直线相关。Malter等分析了13例GAD-Ab阳性的颞叶癫痫患者，85％为女性，平均年龄24岁（8-47岁）；Liimatainen等分析了253例癫痫患者，7例（2.8％）高滴度GAD-Ab阳性的患者中6例为颞叶癫痫（TLE）；Peltola等报道了51例难治性癫痫患者，8例（15.7％）GADAb阳性；Lilleker等分析了112例病因不明、成年起病的癫痫患者，GAD-Ab阳性率达12.5％，6例（5.4％）高滴度GAD-Ab患者均为女性，平均年龄35岁（20-44）岁，5例为颞叶癫痫，脑脊液检查均发现GAD-Ab阳性及鞘内合成的寡克隆抗体，患者头部MRI均正常，其中1例患者行FDG-PET检查提示左侧颞叶内侧硬化。Karaaslan等检测了18例神经精神型红斑狼疮（NPSLE）并发癫痫的患者，发现1例存在高滴度GAD-Ab。上述研究结果表明，GAD-Ab介导的自身免疫反应可能是部分癫痫患者尤其是颞叶癫痫、难治性癫痫的病因之一，临床上需考虑对这类患者进行GAD-Ab的检测。

2.4 其他GAD-Ab阳性的神经系统疾病  除了上述3种最常见的疾病，GAD-Ab阳性的神经系统疾病还包括：眼球运动障碍，边缘性脑炎，副癌综合征，Miller-Fisher综合征等。眼球运动障碍包括上视或下视性眼球震颤，扫视辨距困难，眼-前庭反射异常等。GAD-Ab阳性的边缘性脑炎表现为意识改变、记忆障碍、精神症状、癫痫等，头部MRI可显示T2序列颞叶海马高信号影，也有人认为颞叶癫痫和边缘性脑炎是GAD-Ab阳性患者自身免疫性炎症导致颞叶损害的两种不同形式，即亚急性病变表现为边缘性脑炎，慢性病变表现为颞叶癫痫。Arino等分析了34例GAD-Ab阳性的副癌综合征患者，发现原发肿瘤以肺癌、胸腺肿瘤、乳腺癌居多，危险因素包括高龄、男性，并建议GAD-Ab阳性的患者如果具有副肿瘤综合征的症状如边缘性脑炎、副肿瘤性小脑变性、脑脊髓炎、眼阵挛-肌阵挛综合征等或同时检测到GABAb受体抗体或甘氨酸受体抗体，需警惕恶性肿瘤的存在并进一步筛查。目前研究显示，GAD-Ab主要作用于中枢神经系统GABA能神经元，Pietrini等报道了1例血清及脑脊液GAD-Ab阳性的Miller-Fisher综合征患者，但抗体滴度较SPS、CA患者明显偏低，推测低滴度的GAD-Ab可能是Miller-Fisher综合征的病因之一，GAD-Ab不但可以作用于中枢神经系统的GABA能神经元突触末梢，也可作用于周围神经-肌肉接头的神经突触末梢。

值得注意的是，由于GAD-Ab可作用于神经系统的不同部位，因此，患者在临床上可表现为上述一个症状或多个症状并存，且患者常同时存在其他自身免疫性抗体及自身免疫系统疾病。Mata等分析了7名神经系统症状复杂多样的GAD-Ab阳性患者，最常见的症状是肌强直或痉挛，1例符合SPS临床诊断，1例诊断为进行性肌强直/阵挛脑脊髓炎，1例合并神经节苷脂（GM1）抗体阳性及慢性吉兰-巴雷综合征（CIDP）；不同的患者可合并抗核抗体（ANA）、抗甲状腺球蛋白抗体（TPO-Ab）或胃壁细胞抗体阳性，临床上可合并1型糖尿病、桥本甲状腺炎、恶性贫血、白癜风、胃肠道功能紊乱等其他自身免疫性疾病。Mitoma等发现62例血清GAD65-Ab阳性的患者有41例存在多个神经系统异常表现（包括共济失调63％、眼球运动障碍29％、癫痫27％、SPS26％、锥体外系症状16％，脊髓病变8％），其中1/3合并1型糖尿病，53％甲状腺抗体阳性，40％抗胃壁细胞抗体阳性，16％有白癜风；其中23例行脑脊液检查，9例存在脑脊液寡克隆抗体，45例患者行MRI检查，12例示小脑萎缩，5例有颞叶内侧及海马异常。

GAD-Ab相关神经系统疾病是一种神经突触末梢GABA传递功能障碍的自身免疫性疾病，治疗包括两个方面：对症治疗及病因治疗。对症治疗有缓解肌肉强直/痉挛症状的GABA能药物（包括苯二氮卓类及巴氯芬等）、抗癫痫药物等，而免疫调节治疗是主要的病因治疗，包括糖皮质激素（甲强龙、强的松等）、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）、血浆置换或吸附、细胞毒性药物（环磷酰胺、硫唑嘌呤等）及作用于T淋巴细胞的新型免疫制剂如那他珠单抗、利妥昔单抗等。

Helena等治疗了34例GAD-Ab阳性的CA患者，其中9例合并SPS症状，结果6m内仅有10例症状好转，随访发现10例中有7例病情维持稳定，其中4例接受了间歇性甲强龙冲击治疗，3例接受IVIG治疗，随后3例患者终止治疗而4例接受持续的免疫治疗，进一步分析发现亚急性起病及早期免疫治疗是GAD-Ab阳性的CA预后良好的关键因素。Biase等报道了1例GAD-Ab阳性的CA患者接受强的松联合硫唑嘌呤治疗，随访6m症状好转，恢复独立生活能力；13例GAD-Ab阳性的颞叶癫痫（GAD-TLE）患者接受了抗癫痫药物及多种免疫制剂联合治疗（其中有3例接受外科手术治疗），随访12m，1例患者无癫痫发作，使用糖皮质激素、IVIG、血浆吸附治疗的患者达到癫痫发作频率减少50％的比率分别为45％、20％和13％，1例使用那他珠单抗治疗的患者癫痫发作频率虽有减少，但因出现了可疑进行性多灶性白质脑病（PML）症状而中止治疗，2例接受手术的患者癫痫发作频率明显减少，但是未达到完全治愈，作者分析后认为糖皮质激素治疗是最佳的治疗方案，而GAD-TLE的手术疗效有限，建议难治性颞叶癫痫患者行手术治疗前行GAD-Ab检查。Lilleker等使用IVIG及甲强龙治疗5例GAD-Ab相关的颞叶癫痫均无明显疗效。Mata报道了4例GAD-Ab相关神经系统疾病患者，尽管临床表现及接受免疫调节治疗不同，但症状均进行性恶化。因此，从总体上看，免疫治疗的效果并不理想，且个体差异较大。

综上，GAD-Ab相关的自身免疫性神经系统疾病临床症状多样，且常伴其他自身免疫系统疾病，免疫治疗是目前主要的病因治疗手段，治疗效果不理想可能与诊断及治疗延迟有关，临床上需重视对有典型临床表现的患者进行GAD-Ab检测，以达到早期诊治的目的。今后有待对GAD-Ab的致病机制进一步的研究，并寻求更有效的治疗方法。

表  常见的谷氨酸脱羧酶抗体相关神经系统疾病

引自：Tohid H.Anti-glutamic acid decarboxylase antibody positive neurological syndromes.Neurosciences (Riyadh). 2016 Jul;21(3):215-22.

中风与神经疾病杂志  2017年9月第34卷第9期

作者：刘源  徐元（苏州市吴江区第一人民医院神经内科）