帕金森病200年史话

英国James Parkinson医生(1755-1824年，图1)于1817年最早发表关于震颤麻痹的短论——An Essay on the Shaking Palsy(图2)，首次较清晰地描述帕金森病(PD)的概念、病程和特征性临床症状，然而著作发表后并未引起广泛关注，直至1877年法国Jean-Martin Charcot医生(1825-1893年，图3)命名其为帕金森病方广为熟知。自1817年Parkinson首次描述帕金森病、随后Charcot对其命名，距今已近200年。尽管其临床表现和病理改变已较为明确，但确切的发病机制尚未完全阐明。

帕金森病也称为原发性或特发性帕金森综合征，是一种慢性中枢神经系统退行性变，可以损伤运动功能、言语功能及其他，临床症状一般随时间的推移而逐渐加重。早期帕金森病典型临床表现为静止性震颤、肌强直、动作迟缓和行走困难、言语缓慢、语调低沉、自主神经功能紊乱和精神症状，疾病晚期可以出现智力减退。帕金森病的病因目前尚未明确，认为可能与遗传和环境因素有关。

关于帕金森病的记载可以追溯到数千年前，古埃及的莎草纸(Egyptian Papyrus)、圣经(The Bible)和古希腊的盖伦书稿(Galen's Writings)均有类似帕金森病症状的描述，特别是Claudius Galenus医生(129-217年，历史记载生卒时间尚存争议，图4)的描述基本类似于现在临床诊断的帕金森病，如静止性震颤、姿势改变和瘫痪。印度的阿育吠陀(Ayurvedic)医学和悉达(Siddha)医学被认为是世界上最古老的医学体系，详细记载一种名为“Kampavata”的疾病，即帕金森病，并予以牛痒植物(也称为牛哈格和绒豆)治疗，此种植物目前已知含有天然的左旋多巴成分。中国的《黄帝内经素问》也曾对帕金森病症状及其治疗进行详细描述和记载。然而，自Galenus医生以后直至17世纪的数百年间，基本没有关于帕金森病的明确记载。

此后，荷兰科学家Franciscus Sylvius(1614-1672年)首先进行帕金森病相关研究并建立世界上首个化学实验室，发现大脑外侧面最显著标记——大脑外侧裂，亦称为Sylvius裂。17世纪，Sylvius发现主动随意运动产生的震颤与静止性震颤的区别，并将后者命名为强迫性震颤。随后Parkinson医生于1817年发表An  Essay on the Shaking Palsy，报告6例患者，其中3例是在英国伦敦的街道上观察到的，当时他还不知道应该将其归入哪一类疾病，故称为“震颤麻痹”。尽管Parkinson医生详细描述了帕金森病的主要症状，包括静止性震颤、运动迟缓和姿势步态异常等，但并未描述肌强直，他认为帕金森病病变部位是延髓，并未引起人们的注意和重视。1861年Charcot医生和1862年Alfred Vulpian医生(1826-1887年，图5)描述了更多的帕金森病症状，更加完善Parkinson医生对疾病的阐述，他们于1868-1881年进行的关于帕金森病临床表现的研究认为该病并非简单的震颤麻痹，而是一种综合征，更加全面地描述其临床表现并以帕金
森病命名，引起人们的重视并开始认为这是一种独立疾病实体，故认为是认识帕金森病的里程碑。Charcot医生是现代神经医学的创始人，被誉为神经医学领域的拿破仑。1882年，他在法国巴黎妇女救济会医院(即Pitie-Salpetriere医院)建立神经科门诊，这是欧洲首个神经科门诊。Charcot医生对很多疾病进行较为深入的研究，命名并描述多发性硬化(MS)，并于1874年率先系统阐述肌萎缩侧索硬化症(ALS)的临床和病理学特征。Charcot医生在研究多发性硬化和帕金森病时发现这两种疾病均以震颤为主要症状，极易混淆。他首先进行观察性研究，一些发生于运动时的震颤，当患肢静止不动时，震颤消失；相反另一些震颤在休息时也持续存在，甚至仅发生于静止时，由此他总结自己和他人的研究结果，认为这些患者除上述症状外，还表现出肌强直和运动迟缓症状，并且清楚地认识到运动迟缓是有别于肌强直的独立临床特征，同时纠正肌无力的论断。在Parkinson医生的基础上，Charcot医生总结出帕金森病的四项核心症状，同意静止性震颤是帕金森病的主要临床表现，但并非诊断的必要条件，因此认为“震颤麻痹”的命名不准确，建议以Parkinson医生的名字命名并重新命名震颤麻痹，此后这种特殊的疾病即称为帕金森病。为纪念Parkinson医生的杰出贡献，欧洲帕金森病联合会(EPDA)于1997年将每年的4月11日即Parkinson医生的生日定为世界帕金森病日。

社会研究团体在帕金森病的诊断与治疗中也发挥巨大的推动作用，例如，1980年荷兰一位罹患帕金森病的园艺家J. W. S. Van der Wereld将自己种植的红白相间的郁金香命名为“詹姆斯·帕金森郁金香”，以此纪念帕金森病的首位系统论述者——Parkinson医生。他所培育的这种郁金香在当年获得英国皇家园艺学会(RHS)优异奖，并于1981年获得荷兰皇家球根种植者总会(Royal General Bulbgrowers Association)授予的试验园奖。如今这种郁金香被定为“国际帕金森病日”的标志物。

1912年，德国神经病理学家Frederic Henry Lewy(1885-1950年)在帕金森病患者神经元中检出一种特殊的异常蛋白小体，该蛋白小体是一种神经元胞质内的球形嗜酸性小体。1919年，前苏联神经病理学家Konstantin Tretiakoff(1892-1958年)将其命名为路易小体(LB)。Tretiakoff医生认为帕金森病的主要病变部位是黑质，但是他的研究成果直至1938年才经德国病理学家Rolf Hassler(1914-1984年)证实后方被广泛接受。至此，医学界对帕金森病的病理学特征开始有了初步了解。

文学领域也有很多著名的描述帕金森病临床表现的例子。1857年，英国作家Charles Dickens(1812-1870年)在其著名长篇小说《小杜丽》中描述主人公弗雷德里克·杜丽“弯着腰，缓慢、僵硬动作”和“软弱、颤抖的声音”，这可能是帕金森病的典型症状。William Shakespeare(1564-1616年)是英国文学史上最杰出的戏剧家，也是欧洲文艺复兴时期最重要、最伟大的作家，世界最卓越的文学家之一，在他的作品中也多次描述神经系统疾病(脑卒中、痴呆和帕金森病)。Wilhelm von Humboldt(1767-1835年，图6)生于德国波兹坦，是柏林洪堡大学的创始人，是著名的教育改革家、语言学家和外交官，也是首个明确诊断为帕金森病的名人。Humboldt先生以书信的方式记录自己1828-1835年(去世时)的疾病全过程，详细描述了病史和自身感受，比Parkinson医生的描述更详细，主要表现为静止性震颤，特别是书写障碍，描述成“特殊的笨拙”，他认为帕金森病是复杂的运动障碍，同时描述了运动功能和姿势障碍，并首先发现帕金森病患者的小写症。

谈及帕金森病，我们在理解这些名人的痛苦的同时，也感谢他们为帕金森病研究带来的巨大名人推动效应。首先想到的是著名的美国拳击运动员Muhammad Ali(1942-2016年)，Ali先生在其职业生涯中头部遭受29000余次的重击，神经细胞反复遭受撞击性损伤，导致外伤性继发性帕金森病，使他一直饱受帕金森病的困扰。因出演电影《回到未来》而闻名的美国影星Michael J. Fox早在1991年即诊断为帕金森病，直至1998年才对媒体公开真实病情，在家人和朋友的支持下，Fox先生转向电影幕后，从事配音等工作。他对帕金森病研究的支持不遗余力，不仅愿意担任帕金森病研究医疗机构的试验者，而且以自己的名字成立帕金森病研究基金会，希望能够为患者们服务，并利用其公众影响力，促进公立和私立社会研究团体对帕金森病的研究，希望能够在未来10年内找到治愈帕金森病的方法。

帕金森病命名后的数十年间，一直被认为是绝症，无有效治疗方法。英国医师、植物学家Nicholas Culpeper(1616-1654年)提出应用植物药物治疗帕金森病。英国医师John Elliotson(1791-1868年)曾尝试不同的治疗方法，包括放血疗法、低营养饮食、汞剂、硝酸银、砷剂、硫酸锌、铜化合物和铁化合物等，并认为许多年轻的患者可以治愈。1867年，Charcot医生的学生德国神经科医师Leopold Ordenstein(1835-1902年)发现，帕金森病患者存在流涎等副交感神经兴奋症状，予以颠茄生物碱治疗，从而开创药物治疗帕金森病的先河，成为此后100年治疗帕金森病的主要药物，代表药物有盐酸苯海索(安坦)、开马君和东莨菪碱。此类药物直至1949年才被美国医师Lewis J. Doshay和Kate Constable证明有效并沿用至今。

20世纪50年代，研究者们陆续发现帕金森病患者黑质、蓝斑等神经核团存在路易小体，逐渐确定帕金森病的病理学特征。瑞典科学家Arvid Carlsson和日本神经病学家Isamu Sano研究团队发现，帕金森病患者脑组织存在多巴胺异常，从而研发出左旋多巴药物。20世纪50年代后期Carlsson教授进行的一系列开创性工作证实，多巴胺是脑组织重要神经递质，而此前普遍认为多巴胺仅为神经递质——去甲肾上腺素的前体。Carlsson教授发明一种敏感性较高的检测多巴胺表达水平的方法，发现脑组织多巴胺水平高于去甲肾上腺素，尤其是基底神经核，而后者是调控运动功能的重要部位，由此得出结论：多巴胺本身即为一种神经递质。他迸一步进行深入研究，从而更清楚地意识到多巴胺在帕金森病的发生与发展中起重要作用，精神分裂症可以进行有效的药物治疗。同时，Sano教授也在帕金森病患者的尸检中发现基底神经节多巴胺能神经元明显减少，并在其后续研究中给帕金森病患者静脉注射多巴胺，临床症状明显缓解。上述研究表明，帕金森病和精神分裂症的病因是脑组织缺乏多巴胺。Carlsson教授确定多巴胺为脑组织信息传递者的贡献，使他最终获得2000年的诺贝尔医学奖。诺贝尔委员会主席Peterson在评论该奖项时说：“烟民、酒鬼和瘾君子均与脑组织多巴胺水平有关，受多巴胺控制”。

迄今帕金森病历史已近200年，经对帕金森病发展史的回顾，使我们能够更好地理解帕金森病现状，为今后进行更加深入的研究奠定良好的基础。

中国现代神经疾病杂志  2017年1月第17卷第1期

作者：王晓丹 纪勇（天津市环湖医院神经内科）