患者男性，58岁，主因“自幼运动能力差，易跌倒55年，双下肢无力13年，伴双上肢无力3年”于2017年8月28日就诊于北京安贞医院。患者3岁会走，行走速度比同龄儿童慢且不稳，易跌倒。13年前出现双下肢无力，主要表现为上楼、蹲起费力，走平路偶跌倒。10年前跑步变慢，蹲起和上楼需搀扶，肢体无力在活动后加重，伴随肌肉疼痛，继续活动并无症状减轻，休息后无力表现略减轻。9年前因跌倒致左小腿骨折，行内固定手术。8年前蹲位不能站起，丧失上楼能力，平地行走缓慢，伴大腿肌肉萎缩。3年前出现双上肢上举费力，伴上肢肌肉萎缩，仅可平地缓慢行走100m。2年前行走需搀扶，平卧翻身困难。1年前丧失行走能力，轮椅代步，有间断发作的心慌胸闷症状。发病以来无肢体麻木，无呼吸及吞咽困难，无视力及听力下降。个人史：否认儿时肝脏增大及低血糖病史。父母近亲结婚，均因意外事故去世，其祖母与外祖母为姐妹关系，家族中2位弟弟、1位姐姐、1位妹妹以及1位女儿均无类似临床表现。

体格检查：身高165cm，体重65kg。脊柱侧凸、双足第三和四趾短趾畸形。眼球各方向活动充分。双侧咀嚼力弱，伴颞肌和咬肌萎缩。双侧转颈和耸肩肌力IV级，颈屈肌力IV级，双侧胸锁乳突肌无萎缩。四肢感觉无异常。双上肢近端肌力III级，远端肌力IV级。左下肢近端肌力II级，右下肢近端III级，双下肢远端肌力IV级，四肢肌张力低，双手肌肉萎缩，双下肢近端肌肉萎缩，叩击性肌强直阴性，无肌束震颤。腹壁反射存在，双肱三头肌腱反射、肱二头肌腱反射、双跟腱反射未引出，右侧膝腱反射较左侧略活跃，双侧足跖反射阳性。

辅助检查：丙氨酸氨基转移酶35U/L（正常值9-60U/L）、天冬氨酸氨基转移酶125U/L（正常值15-45U/L）、总胆红素43.4μmol/L（正常值5-21μmol/L）、直接胆红素8.51μmol/L（正常值0.5-6.8μmol/L）、肌酐24.8mmol/L（正常值57-111mmol/L）、尿酸441.7μmol/L（正常值208-420μmol/L）、低密度脂蛋白胆固醇4.01mmol/L（正常值1.04-1.55mmol/L）、总胆固醇5.46mmol/L（正常值3.1-5.2mmol/L）。血清肌酸激酶862U/L（正常值38-174U/L），肌酸激酶同工酶37.6ng/ml（正常值0.6-6.3ng/ml）、血清肌红蛋白238.5ng/ml（正常值17.4-105ng/ml）。血、尿、便常规、血糖、糖化血红蛋白、甘油三酯、甲状腺功能、血气分析均无异常。胸片正位提示脊柱侧弯（图1A）。超声心动图提示房间隔中部菲薄，室间隔基底部肥厚约15mm（图1B）。腹部超声未见肝脾肿大。骨骼肌CT显示双侧臀部肌肉及大腿前群肌肉密度明显下降，左侧股二头肌较右侧重（图1C）。肌电图显示双正中神经运动传导速度及远端潜伏期正常，复合肌肉动作电位（CMAP）波幅降低；双侧尺神经、胫神经、腓神经运动传导速度、远端潜伏期以及CMAP波幅均正常，胸锁乳突肌、四肢多块肌肉、T11-10脊旁肌插入后均可见肌源性损害合并神经源性损害伴随大量肌强直放电（表1）。经患者本人知情同意后，行左侧肱二头肌活体组织检查（活检）及二代基因测序。

临床讨论

首都医科大学附属北京友谊医院神经内科代表：病例特点：（1）中年男性，隐匿起病，缓慢进展；（2）主要表现为对称性四肢近端肌力减退伴随肌肉萎缩；（3）体检可见咀嚼肌无力萎缩，四肢肌肉无力和萎缩，无肌肉强直现象，但存在脊柱侧弯；（4）家族中二级亲属为近亲结婚，无类似发病者；（5）辅助检查发现肌酸激酶升高，转氨酶升高，血清肌酐降低和血脂异常，肌电图肌源性损害，大量肌强直放电，肌肉CT提示腰部和大腿肌肉脂肪纤维化；（6）超声心动图提示室间隔基底段肥厚。

定位诊断：（1）骨骼肌，依据为四肢肌肉无力和萎缩，血清肌酸激酶升高，肌酐降低，肌电图提示肌源性损害以及骨骼肌CT；（2）心脏，依据有心慌症状和超声心动图提示室间隔基底段肥厚；（3）肝脏损害，依据为转氨酶升高。

定性诊断：依据患者自幼运动发育落后，发病后病情缓慢进展，主要累及骨骼肌、心脏，有近亲结婚病史，考虑：（1）代谢性肌病中的糖原累积病（GSD），该病存在多种亚型，其中以进行性肌无力为主要表现的亚型主要是II、III、IV型，患者肌电图检查出现肌源性损害，合并肝脏和心肌受累重点考虑II型；（2）中性脂肪沉积症伴肌病，可出现非对称性肌无力及心脏病表现，但是合并脊柱强直较少，也少有肌强直放电；（3）肌原纤维肌病，该患者40岁出现肌肉、关节、心脏受累，肌电图出现肌源性损害及神经源性损害需要考虑该诊断，多数患者具有显性遗传家族史；（4）强直性肌营养不良，患者肌肉、心脏受累，肌电图多块肌肉出现大量肌强直放电，需要考虑到该病，但该病一般具有典型的斧头脸，在强直性肌营养不良1型主要是肢体远端无力和双手的肌强直，可以合并脱发、糖尿病、白内障等系统性损害，2型主要是肢体近端无力，心脏多为传导系统受累，和该患者的临床表现不符。

北京协和医院神经内科代表：病例特点同前，定位诊断：（1）骨骼肌；（2）心脏；（3）脊柱和关节：脊柱侧凸、足趾畸形。定性诊断首先考虑先天性肌病：患者出生后起病，运动发育落后，但是获得了跑、跳等基本运动能力，长时间病情稳定，后缓慢进展，符合该类疾病的病程特点，合并脊柱侧弯、手足畸形等骨骼改变为该病常见表现，可合并心肌损害，且有近亲结婚病史，增加了隐性遗传风险，故考虑该病。最后依据肌肉活检出现的不同病理表现及基因学改变而确诊；鉴别诊断主要考虑代谢性肌病的GSD，特别是Ⅱ型、Ⅳ型，也应当考虑与中性脂肪沉积症伴肌病、肌原纤维肌病和强直性肌营养不良进行鉴别。

解放军总医院、首都医科大学附属天坛医院、北京大学第一医院、北京医院、首都医科大学附属同仁医院、解放军第三〇九医院代表均首先考虑累及肌肉的GSD II型或III型，主要与中性脂肪沉积症伴肌病、强直性肌营养不良、隐性遗传性进行性肌营养不良进行鉴别。北京大学第三医院、海军总医院代表首先考虑先天性肌病，其次是代谢性肌肉病。陆军总医院、顺义区医院代表首先考虑隐性遗传性肢带型肌营养不良，需要与代谢性肌肉病和强直性肌营养不良进行鉴别。

病理、基因检查结果

李颖（首都医科大学附属北京安贞医院神经内科）：患者左侧肱二头肌活检标本，在HE染色下可见肌束衣内结缔组织重度增生。肌纤维直径变异10-130μm，I型和II型肌纤维呈棋盘格样分布，两型肌纤维的直径差异不大。部分肌纤维膜下可见直径5-30μm的不规则空泡，过碘酸雪夫（PAS）染色显示部分空泡糖原深染（图2）。空泡主要出现在I型肌纤维，不具有氧化酶活性，在非特异性酯酶染色略深染。可见少数分叶状肌纤维，偶见坏死、再生肌纤维和分裂改变肌纤维，部分肌纤维出现核内移，偶见核聚集现象。没有看到炎性细胞浸润，也没有发现中央核肌病、中央轴空病和杆状体肌病的典型病理改变。未见典型不整红边纤维以及细胞色素C氧化酶阴性肌纤维。免疫组织化学染色显示抗肌萎缩蛋白、肌聚糖蛋白、结蛋白肌纤维膜均匀阳性表达。

电镜检查：可见肌纤维膜出现指样突起，肌纤维膜下和肌原纤维之间可见大量非膜性包裹的团块状短丝样和颗粒样物质聚集，掺杂少量髓样小体和微管聚集（图3）。肌纤维膜下少量线粒体明显增大拉长，其内可见类结晶包涵体。

基因学检查：发现AGL基因20号外显子存在纯合型c.2547-2A>G剪切突变（图4）。其弟未携带，其女携带一个杂合c.2547-2A>G剪切突变。

临床、病理和基因诊断：GSD IIIa型（GSD IIIa型）。

讨论

李颖（首都医科大学附属北京安贞医院神经内科）：本患者的临床特点是自幼存在运动发育延迟，成年期出现进行性肢体无力和萎缩，伴心肌肥厚、肝脏损害、脊柱侧弯，辅助检查发现肌酸激酶高、肌酐降低和血脂异常，肌电图存在肌源性损害和肌强直放电，依据这些临床特点，各个医院的发言者都把病变定位于骨骼肌和心肌，伴随骨骼异常、肝脏转氨酶升高，提示骨骼和肝脏也被累及。出现类似临床表现的疾病除常见的强直性肌营养不良1型外，也包括先天性肌病、肌原纤维肌病和GSD。GSD II型患者分早发和晚发两种，早发型以心脏受累为主，晚发型以中轴肌无力为主如颈屈肌力弱伴随夜间平卧性呼吸困难，该患者不明显，故应考虑到其他类型。同样表现为进行性肌无力的II、III、IV型GSD在肌肉病理上的糖原沉积方式也具有不同的特征。该患者肌肉活体组织检查出现大量不规则的巨大空泡，糖原染色阳性，电镜下观察到大量无包膜的短丝样糖原颗粒聚集，没有发现溶酶体病的特点，也没有发现肌原纤维肌病特有的颗粒细丝物质，再加上基因检查发现GSD IIIa型的基因致病突变，从而明确诊断。

GSD IIIa型的致病基因为AGL基因，该基因含有35个外显子，截至目前报道的突变有170多个，多数为新发突变，类型以非错义突变为主。基因突变导致常染色体隐性遗传的脱支酶缺乏（包括葡聚糖转移酶、α-1，6糖苷酶2种活性形式），即GSD III型，依据临床症状可分为4型：其中IIIa型以肝脏、肌肉症状为主，约占该病的85%；IIIb型表现为肝脏受累，约占15%；IIIc和IIId极其罕见，分别表现为单一酶活性缺乏。经典的GSD IIIa型患者在婴儿期出现肝大、低血糖发作、喂养困难和生长发育落后，青春期生长发育与同龄人似，部分患者成年后肝脏可恢复正常。肌无力多出现于20岁以后，表现为进行性非对称性双下肢近端肌无力，逐渐累及上肢远端，运动不耐受现象不明显。本例患者自幼运动发育落后，成年期出现肌无力症状，伴随室间隔的肥厚。该病的心脏受累多表现为左室肥厚，也有室间隔、右侧心室和双侧心室肥厚的报道，成年后可出现致死性肝硬化、肝腺瘤及肝癌，而本患者仅出现肝脏功能障碍。GSD IIIa型具有明显的骨质损害，可以出现病理性骨折，在患者的日常护理中应当给予关注。

该类患者可合并存在酮症性低血糖和高脂血症。本患者血糖正常，肝脏不大，胆固醇和转氨酶仅轻度升高。肌电图在该病可以出现肌源性及神经源性改变，该患者肌电图除肌源性及神经源性损害外，还出现大量肌强直电位，尚未见于其他报道。肌肉活检除发现大量短丝样颗粒沉积外，还发现巨大线粒体内出现类结晶包涵体，提示该病伴线粒体异常。糖原脱支酶（GDE）的活性检测对于该病有辅助诊断意义，国外多通过肌肉组织免疫印迹方法测定，国内曾有以极限糊精为底物，测定肌肉匀浆中的GDE活性的方法报道。但是酶活性高低与症状不完全一致。

该病的治疗主要是精细的饮食调节，需每月多次监测凌晨2：00-4：00时血糖或者尿酮体，进行饮食的滴定调整，常规补充生玉米淀粉，在各种应激状态以及运动前静脉点滴10%葡萄糖可以短期避免低血糖的发生。要防止过多碳水化合物摄入转化为糖原而无法利用。给予高蛋白饮食，防止内源性肌肉蛋白分解。采取改良Atkins饮食、生酮饮食合并高蛋白饮食均可以明显改善患者肌肉、心脏的症状及各项辅助检查指标。成年患者需补充钙和维生素D。注意避免使用过量的葡萄糖、糖皮质激素、生长激素，慎用口服避孕药、他汀类降脂药、β-受体阻滞剂及胰岛素。

冯立群（首都医科大学附属北京安贞医院神经内科）：GSD IIIa型的成年患者目前在国内尚未报道，罕见病的认识有一个过程，诊断明确后需要重新梳理归纳其诊断过程。脊柱侧弯并非该病一个常见表现，骨质疏松为该病常见表现。作为遗传代谢性疾病，良好的饮食控制可以明显改善患者的症状，故早期诊断非常重要。

樊东升（北京大学第三医院神经内科）：该病例的诊断向我们展示了1个疑难病例从临床到病理到基因的诊断推理模式，进行鉴别要点的分析，肌肉病患者尤其是强直性肌营养不良、代谢性肌病患者会出现肌强直电位，表现为具有衰减的强直放电，类似摩托车加速驶离产生的声音特点，而强直样电位是不具有衰减的慢性重复放电，见于神经性肌强直等神经源性损害。诊断该病中电生理肌强直放电给我们一定的提示，但肌肉活检发挥了关键作用。

李存江（首都医科大学附属北京宣武医院神经内科）：这是第一次在北京市神经科临床病理讨论会上介绍GSD IIIa型，让大家在国内认识了一个新的疾病。该患者具有典型的肌病特点，而肝脏受累轻微，病理改变的鉴别让我们对糖原累积病有了更深入的了解。基因和病理检查的相互验证协助该病明确诊断。诊断中还有必要进行脱支酶的酶学检查。

中华神经科杂志 2018年11月第51卷第11期
作者：李颖刘喷飓冯立群（首都医科大学附属北京安贞医院神经内科）张巍王朝霞袁云（北京大学第一医院神经内科）