视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）是一种与血清水通道蛋白-4免疫球蛋白G抗体（AQP4-IgG）相关的中枢神经系统自身免疫性疾病，近10余年取得了突破性研究进展。随着对其认识的不断深入，国际视神经脊髓炎（NMO）诊断小组于2015年7月发表了新的NMOSD诊断标准国际共识，鉴于对疾病的进一步认识，将NMO和NMOSD统称为NMOSD。

一、对NMO的早期认识

1894年法国医生Eugène Devic在第一届国际医学大会上报告他诊治的1例45岁的法国女性，亚急性起病，出现视力障碍、双下肢瘫和尿潴留，死后尸检证实视神经和脊髓严重的脱髓鞘样和坏死病变，白质与灰质均受累，炎细胞浸润导致血管壁增厚，但大体脑组织未见异常。他复习了文献中的16例类似病例后，描述本病的临床特征是急性或亚急性起病，出现单眼或双眼失明，发病前后数日至数周发生横贯性脊髓炎，他首次用法语neuromyélite optique aiguë描述这种病例。现可查到的Neuromyelitis optica的英文译名出现在1903年9月出版的《英国医学杂志》中。1907年，土耳其神经病学先驱之一的Peppo Acchioté医生在巴黎的一次学术会议报告病例时，首次用“Devic病”命名NMO。Devic原本是将NMO描述为综合征，但Acchioté称之为“病”，疾病的概念延续至今。

Devic和许多医学著作都认为描述NMO的第一人是剑桥大学医学教授、英国医生Thomas Clifford Allbutt，1870年他在Lancet发表《脊髓病在检眼镜下的体征》一文，报道1例年轻男性急性脊髓炎，约2个月后肌力逐渐好转时出现双眼“交感神经障碍”，周边视野明显缩小而中心视力保存，可见视盘变白，眼底血管变细，半年后随访时视力障碍持续存在，他最早注意到脊髓病与视力障碍的关联。而视神经炎与脊髓炎是同一种疾病的表现还是一种巧合，当时存在争论。

值得一提的是，还有几篇关于本病的更早期病例报道始终被研究者们包括Devic忽略。例如，英国著名的神经解剖学和神经生理学家Jacob Lockhart Clarke 1865年在Lancet上发表论文，描述1例17岁女孩罹患双侧视神经炎和横贯性脊髓炎，这比人们常引证的Allbutt的报道要早。此外，英国医生Christopher Mercer Durrant于1850年在《英国医学杂志》上、意大利的内科医生Giovanni Baptista Pescetto于1844年在《意大利医学杂志》上及法国医学科学院的创始院长、解剖学家和医生Antoine Portal于1804年在1本法文医学教科书中均有类似病例描述。

在早期NMO一般被描述为单相病程的严重疾病，但1927年Beck报告1例15岁NMO女孩，在13个月内出现4次视神经炎或脊髓炎发作，每次发作后都有持续数月的缓解期，他认为NMO经常被误诊为多发性硬化（MS）或Schilder病。1938年McAlpine复习了22例NMO病例，发现7例曾有过一次或多次缓解，但最终预后不良。

我国自1934年就有NMO的研究报道，至1982年已有临床病例报告150余例，其中病理解剖报告6例，但部分病理结果与现代对NMO病理的认识有差距。上海华山医院神经内科创始人张沅昌1964年在《中华神经精神科杂志》报道一组NMO患者，总结的很多特点都与现代NMO概念一致，如提到复发缓解也是NMO的病程特点、国内和亚洲的NMO要明显多于MS、有些患者的预后尚好，并非都是最初报道的短期内即有生命危险或严重残疾等。中山医科大学第一医院的黄如训1973年报道了包括3例尸检资料的33例NMO，描述病变主要侵及脊髓和视神经，但不仅局限于视神经和脊髓，在视交叉、中脑导水管周围、四叠体、延髓、小脑皮质和齿状核等也可见软化灶，急性期可见脊髓肿胀、灰白质界限不清，但慢性病灶无明显胶质瘢痕形成，毛细血管周围有较多的嗜中性粒细胞和嗜伊红白细胞、淋巴细胞浸润，并提及中枢神经系统脱髓鞘疾病欧美以MS最常见，我国则以NMO为多，以上发现均与当今观点一致。北京协和医院杨荫昌、赵葆洵、郭玉璞等学者虽然支持NMO是MS特殊亚型的观点，但他们在NMO的病理方面做了深入的研究，指出长病程、复发的NMO患者脊髓、视神经或视交叉可见明显萎缩。

二、NMO长期被误认为MS亚型

NMO和MS有相似的特点，MS常见大脑、脑干、小脑、脊髓及视神经脱髓鞘病变，少数MS患者可同时出现视神经与脊髓受累，临床颇似NMO；约25％的MS患者首发症状为球后视神经炎，出现各种视力障碍或色觉缺失，临床常见复发-缓解病程；NMO也表现视神经炎和脊髓炎反复发作，符合MS病变时间与空间多发特征，以及二者对激素等免疫抑制剂治疗有效，因此NMO曾长期被视为MS的一个临床亚型。

MS是欧美临床最常见的CNS脱髓鞘性疾病，北美、北欧国家人群患病率高达20-150/10万，日本等亚洲国家患病率约5/10万，我国可能与之类同。目前NMO尚无准确的流行病学资料，但西方国家的NMO患者明显少于MS患者，亚洲国家NMOSD比MS更多见，因此有学者认为亚洲人具有NMO种族易感性。日本一些学者曾提出“视神经脊髓型MS”的概念，目前已从临床、病理、血清学及影像学方面明确亚洲的“视神经脊髓型MS”实际上是NMOSD，当初提出这一概念推动了对NMO和MS的深入研究。

1999年美国梅奥医学中心的Wingerchuk等提出NMO在临床表现、影像学特征及脑脊液改变等均与MS不同。如NMO女性患者明显多于男性，男女比例为1∶6.5-9，而MS男女之比仅为1∶2；NMO患者的视力障碍较严重，多数急性期视力常降至许多国家认可的法定盲标准0.1以下，视交叉易受累，容易遗留严重的视力障碍；而多数MS的视神经炎病情相对较轻，治疗后视力障碍大多恢复较好。MRI显示NMO的脊髓病变通常3个以上椎体的长节段横贯性损害，多数症状较重、容易遗留较严重神经功能缺失；而MS脊髓病变多为1-2个椎体节段，大多数患者恢复较好。NMO较MS患者出现痛性痉挛发作和Lhermitte征的概率更大、发作更频繁和严重。少数NMO患者表现单相病程，不出现复发或视神经、脊髓之外的病变。

NMO脑脊液的典型表现为单个核细胞数（MNC）显著增多（＞50×10^6/L），中性粒细胞也增多，MS患者脑脊液MNC多呈轻度增多（＜15×10^6/L），主要为淋巴细胞。MS患者CSF寡克隆带（OB）阳性率可接近90％，NMO阳性率仅15％-30％，但二者电泳条带分布差异无统计学意义，因而OB不能作为NMO与MS区别的可靠证据。

三、NMO研究的里程碑事件

直至2004年梅奥医学中心Vanda Lennon教授报道，采用组织间接免疫荧光法在一组NMO患者血清中发现特异性的IgG类自身抗体，称之为NMO-IgG，后续研究证实NMO-IgG攻击的靶抗原是AQP4，故又称为AQP4-IgG，而经典MS和其他系统性自身免疫病患者的血清中检测不到AQP4-IgG，这一石破天惊的生物学标志物发现，终于使人们重新认识了AQP4抗体阳性的NMO是一种与MS不同的独立疾病。致病性AQP4-IgG与CNS星形胶质细胞足突膜上AQP4结合，可通过激活补体等使AQP4脱失，导致星形胶质细胞内外严重水平衡失调及功能受损，引起继发性髓鞘脱失等病理损害。

随着NMO-IgG/AQP4-IgG在NMO诊断中的应用和病例积累，使得临床对其特点有了更准确的认识，如，实际上单侧视神经炎更多见，双侧视神经炎发作病例仅占4％-8％；视神经炎与脊髓炎常间隔一段时间（甚至可达数年、十余年）罹患，仅约7％在一次发作中同时或相继出现。NMO-IgG也使人们认识了NMO的非经典症状，包括三、四脑室周围及下丘脑附近病变导致较特异性症状，如嗜睡、中枢性高热、离子紊乱、顽固性呃逆及呕吐等；NMO病程中偶可出现可逆性后部白质脑病综合征（PRES），也可见炎性假瘤样脑病变及纵向短节段脊髓炎等，这些均已得到神经影像学及病理学研究证实。非经典症状可与视神经炎和（或）脊髓炎同时出现，也可作为起病或复发时唯一的临床表现单独出现，因此Wingerchuk等2006年修订NMO诊断标准删除了“除视神经和脊髓外无CNS受累证据”的必要条件，但保留视神经炎和急性脊髓炎两项必要条件，临床确诊还需要三项支持条件中的两项：（1）脊髓MRI连续性病灶延伸3个椎体节段以上；（2）脑MRI不符合MS诊断标准；（3）NMO-IgG血清学检测阳性。虽然≥3个椎体节段的纵向扩展横贯性脊髓炎（LETM）对NMO与MS鉴别有临床特异性，但NMO-IgG作为NMO特异性免疫标志物，特异性高于脊髓影像学特征。

四、NMOSD概念的提出及其范畴

2007年Wingerchuk等提出NMOSD概念主要基于特异性AQP4-IgG的临床广泛应用，发现AQP4-IgG阳性不仅见于有视神经炎及LETM的经典NMO患者，也出现于暂时不能满足NMO确诊标准的一些病例，但只要长期随访这项患者迟早会出现典型的LETM或视神经炎复发、进而满足NMO的确诊标准，治疗也与NMO无显著差异。

当时NMOSD的概念主要指AQP4-IgG阳性的局限型NMO，如未出现视神经炎的单次或复发性LETM，无脊髓炎病史的复发性或双侧同时受累的视神经炎，也包括亚洲视神经脊髓型MS，AQP4-IgG阳性的系统性自身免疫病，如系统性红斑狼疮、干燥综合征等，以及少见的NMO特征性脑部病变综合征，病灶部位包括下丘脑、胼胝体、脑室旁或脑干等。

五、NMOSD的最新概念

随着AQP4-IgG检测特异性的不断提高，临床实践中暴露出2006版NMO和2007版NMOSD诊断标准的不足，例如下丘脑、延髓最后区等脑室周围器官受累的临床和影像学特征实际上对NMO有高度特异性，应当在诊断标准中予以补充；另外，在一些文献中也发现对NMOSD有不同的解读，为使NMOSD的概念更清晰、准确，Wingerchuk等组织来自美国、欧洲、日本等9个国家的18所主要NMO研究机构的专家进行了深入讨论并达成2015年NMOSD国际诊断共识。

新的诊断标准最大的亮点是定义了NMOSD的核心临床表现及其相应的MRI影像学特点，并分别给出AQP4-IgG阳性和AQP4-IgG阴性（或尚无该项检查结果）NMOSD的诊断依据。核心临床表现包括视神经炎、脊髓炎、最后区综合征、急性脑干综合征、急性间脑临床综合征和症状性大脑综合征等6组。在诊断NMOSD时必需排除其他可能的疾病，然后对AQP4-IgG阳性患者的诊断要求实际上只有一条，即至少满足1个NMOSD核心临床表现；对于AQP4-IgG阴性或未进行检测的患者，诊断条件要更为严格，需要具备至少2个核心临床表现，而且其中之一必须是视神经炎、脊髓炎和最后区综合征三个特异性最高的核心临床表现之一。

2015新诊断标准意味着患者可在尚未出现视神经或脊髓受累时，当血清AQP4-IgG阳性、且出现任何特征性脑部病灶表现，或局限的单一部位受累如复发性脊髓炎，均能够诊断NMOSD。另外也充分显示了高度特异性的AQP4-IgG对NMOSD的诊断是举足轻重的，文章特别强调应当采用敏感、特异的细胞学方法进行检测。但新诊断标准也有不完善之处，如对AQP4-IgG阴性的复发性LETM或复发性视神经炎，即使排除其他疾病可能，仍不能诊断为NMOSD，这样可能导致少数病例的漏诊。

总之，如同许多古老的疾病一样，对NMOSD认识的发展轨迹从最初的艰苦探索，临床及影像学进步使之与MS的差异初见端倪，直至最终突破性发现了特异性标志物——AQP4-IgG、进而归于自身免疫性离子通道病，经历了大约120年漫长而曲折的历程，才初步揭示了它的“庐山真面目”。然而，对NMOSD探索的脚步仍然不会止息。

中华医学杂志 2016年10月第96卷第37期
作者：中日友好医院神经内科（矫毓娟）首都医科大学北京天坛医院神经内科（王化冰）哈尔滨医科大学附属第二医院神经科（卢晓宇王维治）