患者女性,62岁,因头晕、恶心、睡眠增多2月余伴精神行为异常1个月,于2017年8月10日入院。患者2月余前(2017年5月25日)乘坐汽车途中出现头晕,恶心,呕吐胃内容物2次,自觉双下肢无力,持续不缓解,但自主行走不受影响;此后逐渐出现精神较差,睡眠增多,自发言语减少。当地医院行头部CT检查未见明显异常,临床诊断为“脑供血不足”,予氯吡格雷静脉滴注(具体剂量不详),症状无明显改善。遂转诊至上级医院,实验室检查(6月12日)血清钠131.90mmol/L(135-145mmol/L);头部MRI检查(6月14日)显示,左侧侧脑室后角旁新发梗死灶,双侧额叶软化灶,周围神经胶质增生(图1);MRA显示,左侧大脑后动脉轻度局限性狭窄,临床考虑“缺血性卒中”,予补钠和改善循环治疗(具体方案不详),头晕和恶心症状好转,但睡眠进一步增多,唤醒后对答切题,出现自言自语,似梦呓,间断性出现右肩抖动、右手摸索动作和反复咂嘴动作,行走时右下肢拖曳。此后嗜睡症状进一步加重,当地医院复查血清钠为122mmol/L(7月12日),予以补钠治疗后恢复至正常水平,但临床症状无明显改善。此后出现低热,体温最高37.3℃,无咽部疼痛、咳嗽、咳痰、流涕,无尿频、尿急、腹泻,当地医院复查MRI(7月19日)显示,左侧侧脑室后角旁、第三脑室周围异常信号影(图2),间断发热,体温最高39.5℃,但无汗,伴咳嗽,胸部CT可见双下肺斑片状渗出影,予头孢曲松钠治疗(具体剂量不详)效果欠佳,高热时予物理降温后体温恢复正常,嗜睡症状进一步加重,唤醒后不识家人,自发言语明显减少且对答不切题。遂于8月2日至我院急诊就诊。体格检查:嗜睡,呼之可睁眼,对答不切题,双侧瞳孔等大、等圆,直径3mm,对光反射灵敏,余脑神经检查未见异常;四肢肌力>3级、肌张力正常,腱反射可引出,双侧病理征阴性,颈项稍强直,颏胸距2横指。8月4日出现发热1次,体温最高38.4℃,物理降温后体温恢复正常。实验室检查:血清免疫学指标抗水通道蛋白4(AQP4)抗体阳性(1∶32);自身抗体谱抗干燥综合征A型抗体(SSA)、抗Ro52抗体弱阳性(Western blotting法),抗甲状腺过氧化物酶(TPO)抗体49.04IU/ml(<34IU/ml)、抗甲状腺球蛋白(TG)抗体122.10IU/ml(<115IU/ml)。腰椎穿刺脑脊液检查(8月7日)外观清亮、透明,压力正常,白细胞计数为8×106/L[(0-5)×10^6/L]、单核细胞计数8×106/L[(0-5)×10^6/L],蛋白定量690mg/L(250-450mg/L),葡萄糖和氯化物正常;细胞学白细胞计数800/0.50ml,激活淋巴细胞阳性;髓鞘碱性蛋白(MBP)1.03nmol/L(≤0.55nmol/L),特异性寡克隆区带(SOB)阳性,抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)抗体阳性(1∶100),抗AQP4抗体可疑阳性,副肿瘤相关抗体抗Hu、Yo、Ri抗体阴性,细菌、病毒抗体和真菌培养阴性。头部MRI增强扫描显示,下丘脑和双侧丘脑病灶强化(图3a,3b)。急诊考虑抗N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体脑炎,予静脉注射免疫球蛋白(IVIg)0.40g/(kg·d),次日收入院。患者自发病以来,睡眠增多,食欲可,食量增加,若不制止可一直进食,可自主排尿、排便,深睡时偶有大小便失禁,体重无明显下降,无眼干、口干、光过敏、雷诺现象、关节疼痛、口腔和外阴溃疡等免疫性疾病相关表现。
既往史、个人史及家族史患者既往糖尿病5年余,未规律使用胰岛素,血糖控制欠佳;30余年前遭遇车祸撞击额部(具体不详);17年前一氧化碳中毒,否认后遗症;否认毒物接触史。个人史和家族史无特殊。
入院后体格检查 患者体温36.8℃,脉搏90次/min,呼吸20次/min,节律异常(逐渐减弱和增强交替),血压为100/74mmHg(1mmHg=0.133kPa),全身皮肤未见皮疹,未触及结节,心肺检查无明显异常,腹部膨隆,耻骨联合上方触及充盈膀胱;昏睡,疼痛刺激可睁眼,唤醒后对答不应,不能遵指令活动,无自发言语,自主张口时无口角歪斜,左侧肢体肌力>3级,右侧肢体未见明显自主活动,右上肢疼痛刺激无躲避,右下肢疼痛刺激肌力3-级,平卧位右下肢外旋,双侧Babinski征阳性,脑膜刺激征阴性;唤醒后搀扶可行走,行走时右下肢拖曳,余体格检查不合作。入院时Glasgow昏迷量表(GCS)评分为9-10分(睁眼反应2-3分,言语反应3分,肢体运动4分)。
诊断与治疗经过 患者入院后完善各项相关检查。实验室检查:血清钠130mmol/L、血清钾3.10mmol/L(3.50-5.50mmol/L),空腹血糖17.50mmol/L(3.90-6.10mmol/L)、糖化血红蛋白(HbA1c)为8.60%(4.50%-6.30%)、尿糖≥55mmol/L,余血常规、尿常规、便常规+便潜血、肝肾功能试验、甲状腺功能试验、血清电解质、凝血功能、感染4项[乙型肝炎病毒表面抗原(HbsAg)、丙型肝炎病毒(HCV)抗体、梅毒螺旋体(TP)抗体、人类免疫缺陷病毒(HIV)抗体]均于正常值范围。免疫学指标超敏C-反应蛋白(hs-CRP)5.38mg/L(0-3mg/L),红细胞沉降率(ESR)61mm/h(0-20mm/h),抗可提取性核抗原(ENA)抗体阴性。血清肿瘤标志物筛查呈阴性。影像学检查:子宫和双侧附件超声以及胸腹盆腔CT检查未见明显异常;颈椎和胸椎MRI增强扫描未见髓内异常信号影。神经电生理学检查:脑电图显示,前部导联较多散在低至中波幅4-7Hz慢波,以及少量散在不规则低至中波幅2-3Hz慢波。临床诊断抗NMDA受体脑炎合并视神经脊髓炎谱系疾病。继续静脉注射免疫球蛋白0.40g/(kg·d),连续5d后症状无明显改善,并出现尿潴留,遂导尿,尿量较多(约4000ml/d),尿常规尿比重<1.005(1.005-1.030),遂静脉滴注甲泼尼龙1000mg/d(×5d)冲击治疗并序贯口服泼尼松60mg/d(每2周减量5mg至停药),以及吗替麦考酚酯1.50g/d口服,同时予钙剂、胃黏膜保护剂和钾剂等预防激素不良反应以及积极降糖治疗。完善下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴检查:血浆渗透压、尿渗透压均于正常值范围,血清胰岛素样生长因子(IGF)、生长激素(GH)、促肾上腺皮质激素(ACTH)、总皮质醇、黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、雌二醇、孕激素、睾酮、泌乳素(PRL)均于正常值范围。入院后次日(8月11日)出现间断性发热,体温最高38.6℃,不排除感染可能,予头孢他啶(1g/次、3次/d)、甲硝唑(0.50g/次、3次/d)、环丙沙星(0.20g/次、2次/d)静脉滴注抗感染治疗。完善病原学检查:咽拭子甲型和乙型流感病毒、EB病毒(EBV)DNA、TORCH10项[弓形虫(TOX)、风疹病毒(RV)、巨细胞病毒(CMV)、I型和II型单纯疱疹病毒(HSV-1和HSV-2)]均呈阴性,血清和脑脊液流行性乙型脑炎病毒[亦称日本乙型脑炎病毒(JEV)]IgM呈阴性;降钙素原(PCT)于正常值范围;结核菌素纯蛋白衍生物(PPD)呈阳性,血清结核分枝杆菌感染T细胞斑点试验(T-SPOT.TB)呈阴性;发热时3次进行血培养均呈阴性;胸部CT显示,双肺间质纹理增多,双肺下叶多发淡片、索条影,考虑炎症改变可能,双侧肺门和纵隔多发小淋巴结,部分钙化。进行2次尿培养,第1次呈阴性,第2次培养出热带念珠菌、白念珠菌,考虑定殖菌感染。反复查找未发现明确感染证据,结合发热时无汗、物理降温后体温恢复正常特点,考虑中枢热可能性大,遂于8月24日停用抗生素。静脉注射免疫球蛋白、激素和免疫抑制剂联合治疗,日间睡眠逐渐减少,反应能力逐渐改善,尿量逐渐正常。8月22日复查实验室指标:血清抗AQP4抗体阴性;腰椎穿刺脑脊液外观透明、清亮,白细胞计数7×106/L,单核细胞计数6×106/L、多核细胞计数1×106/L,蛋白定量690mg/L,葡萄糖、氯化物和乳酸均于正常值范围;细胞学白细胞计数500/0.50ml,轻度淋巴细胞反应;细菌、病毒、真菌和结核分枝杆菌培养呈阴性;特异性寡克隆区带呈弱阳性,IgG合成率10.34mg/24h;髓鞘碱性蛋白1.37nmol/L;抗NMDAR抗体阳性,抗AQP4抗体阴性。复查头部MRI,第三脑室旁病灶强化征象消失(图3c,3d)。脑电图显示,各导联多发4-7Hz慢波、散在2-3Hz慢波,左侧颞区可见散在1.50Hz慢波。T细胞亚群检测,CD19+B细胞比例明显增加,遂于8月31日将吗替麦考酚酯增量至2g/d,日间嗜睡明显改善,偶识家人,可自发简单言语。患者住院22d,出院后3个月随访时,嗜睡症状消失,可识家人,简单言语交流,自主进食,自主大小便,独立行走,右下肢拖曳消失。