下运动神经元综合征（Lower motor neuron syndrome）

脊髓性肌萎缩症（Spinal muscular atrophy，SMA），又称脊肌萎缩症，是儿童期较常见的常染色体隐性遗传病，主要表现为进行性、对称性四肢和躯干肌肉无力、萎缩，重症患儿常死于呼吸衰竭。该病在活产婴儿中的发病率约为1/6000-1/10000，中国人群中SMA的携带率约为1/42。染色体5q13上运动神经元存活基因1（survival motor neuron，SMN1）纯合缺失或复合杂合突变（即1个SMN1基因缺失，另1个SMN1基因存在点突变）引起SMN蛋白表达下降是SMA的主要致病机制。

（1）SMA I型：又称Werding-Hoffman病，是严重的亚型（重型），约占确诊SMA患者的一半。此型发病急、进展快，一般在出生6个月之内发病；患者表现为广泛的肌张力减退，肌肉严重无力，因此无法抬头，不能坐或走，多因喂养和呼吸困难于2岁之前死亡。

（图1：SMA I型患者）

（2）SMA II型：又称Dubowitz病，为慢性婴儿型（中间型），通常在7-18个月内发病，患者能坐但不能站立行走，大多可以生存至10-20岁。

（图2：SMA II型患者）

（3）SMA III型：又称Kugelberg-Welander病，为青少年型（轻型）。其症状表现具有很大的异质性，根据发病时间和行走能力再分型，例如在出生后3年内发病为a型，有44％的患者20岁之前可以行走；出生3年后发病为b型，90％的患者能够在20岁前站立和行走。此型病情发展缓慢，患者肌肉无力，但寿命不受影响。

（图3：SMA III型患者）

（4）SMA IV型：为成年型（极轻型），一般于20-30岁以后发病，主要表现为缓慢发生的上下肢近端无力和肌肉萎缩，成年期都能够行走，寿命正常。

脊髓延髓肌萎缩（Spinobulbar muscular atrophy，SBMA），又称为Kennedy病，是一种少见的成人发病的性连锁隐性遗传下运动神经元变性疾病。其特征是缓慢进展的延髓、面部及四肢肌肉无力和萎缩。1968年由Kennedy等首先报道，致病基因定位于性染色体长臂近侧端（Xq11-12），主要是由于雄激素受体（androgen receptor，AR）基因1号外显子编码多聚谷氨酰胺的CAG异常扩增所致。

一般为30-60岁发病，疾病初期多为非特异性症状，如姿势性震颤和肌肉痉挛。姿势性震颤多出现在患者肢体无力前数年甚至数十年前，值得引起临床医生重视，有研究发现其原因可能与临床下的感觉障碍和运动单位减少有关。早期临床症状包括面部收缩震颤或言语不清，多有肌束震颤，尤其是口周和舌头。肢体无力是患者最常见问题，其次为延髓功能障碍，延髓肌受累可导致构音障碍和吞咽困难。虽然目前认为肯尼迪病为下运动神经元病，但也有研究表明，肯尼迪病患者存在轻度认知功能障碍，表现为言语流畅性障碍、概念形成异常以及记忆力下降。部分肯尼迪病患者表现出雄激素不敏感的迹象，如乳房发育、睾丸萎缩、勃起障碍、生育能力降低。女性携带者通常无症状。体格检查发现以下运动神经元体征为主，可见轻度的肌肉萎缩、束颤，肌力轻度减退，肢体近端更明显，腱反射减弱或消失和感觉缺失。大多数患者血清中的肌酸激酶水平升高，部分合并高血压、高血脂症、轻度肝功能异常、葡萄糖耐受不良等。肯尼迪病患者电生理检查以广泛的慢性神经源性损害为最主要改变，多伴感觉和运动神经传导异常，且感觉异常比运动异常更多见。肯尼迪病的进展通常非常缓慢，晚期可因吸入性肺炎死亡。

（图4：Kennedy病患者面部不对称无力和舌肌萎缩）

（视频1：Kennedy病患者口周肌束颤动）

（视频2：Kennedy病患者男性乳房发育，两侧面部肌肉萎缩，舌肌颤动，双手姿势性和动作性震颤，步态正常）

远端型遗传性运动神经病（Distal hereditary motor neuropathy，dHMN）进展缓慢，肌无力呈长度依赖性（即主要累及远端），其包含了一组遗传异质性的疾病，其临床表型多变，且可有重叠。多数为常染色体显性遗传，但也有常染色体隐性遗传和X连锁遗传的报道。通常在儿童或青年期起病，但成人患者也不少见。一些患者可表现为上肢明显（dHMN V），声带麻痹（dHMN VII），呼吸窘迫（dHMN VI）和锥体束征。本病无明显的感觉受累，可与轴索型Charcot-Marie-Tooth病鉴别，尽管两者可有共同的基因突变。

（图5：dHMN患者下肢远端肌肉萎缩）

表2  远端型遗传性运动神经病分型

*SETX突变所致的dHMN合并锥体束征也称为肌萎缩侧索硬化4型

一些免疫介导的神经病可表现为单纯的运动或以运动为主的症状，可分为急性和慢性。有必要将该类疾病与遗传性和退行性疾病鉴别，因其对免疫治疗有效。急性免疫介导的神经病主要为吉兰巴雷综合征的运动变异型，即急性运动轴索性神经病。慢性的包括多灶性运动神经病和慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（纯运动型）。

曾在中国北方夏季流行。在AMAN患者中空肠弯曲菌感染是最常见的前驱事件，故不同地区流行季节不同可能与地区间空肠弯曲菌季节分布差异有关。与AIDP患者相比AMAN患者的运动麻痹症状进展更快、更早达病情高峰。AMAN几乎只累及运动神经，而感觉神经及颅神经几乎不受累，自主神经受累少见且常症状较轻。与AIDP相比AMAN患者腱反射常正常或增高。AMAN患者有两种恢复模式：部分患者可在数天内恢复正常；而部分患者运动麻痹症状恢复缓慢，甚至遗留持久的神经功能障碍。

典型AMAN患者电生理检查表现为复合肌动作电位（compound muscle action potential，CMAP）波幅减低，而始终无末端潜伏期延长（distal motor latency，DML）和运动传导速度（motor conduction velocity，MCV）减慢。通常在发病2周左右波幅达最低，部分患者波幅可较快恢复至正常水平，另一部分患者波幅持续维持在较低水平。感觉神经传导检查在正常范围。部分患者在发病早期出现传导阻滞，AMAN患者的传导阻滞与AIDP患者的脱髓鞘性传导阻滞不同，AMAN患者的传导阻滞几乎在3周内均消失，且不出现显著的波形离散，这种可逆性的改变不符合AIDP的特点。血清抗GM1、GD1a抗体可阳性。治疗时首选IVIG。

多灶性运动神经病表现为缓慢进展性非对称性肢体无力和萎缩，按躯体神经分布区，伴以同一神经干分布部位持续性局灶性运动性传导阻滞，不伴感觉障碍，上肢较重，远端常见。早期可无萎缩，但随时间推移由于继发性轴索变性而渐发生肌容积缩小。深反射变异很大，未受累区可正常，而无力和萎缩肌肉常显示深反射降低或丧失。抗神经节苷脂GM1抗体可阳性。IVIG为首选治疗，不推荐糖皮质激素，可能使病情恶化。轴索型多灶性运动神经病缺乏可证实的部分运动传导阻滞，脱髓鞘特征和抗神经节苷脂GM1抗体，但对IVIG治疗有效。

（图6：MMN患者上肢不对称远端肌肉萎缩以及肌电图改变）

运动神经元病（Motor neuron disease，MND）是一类上、下运动神经元受累为主的神经系统变性疾病。肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是MND的经典类型。

进行性肌萎缩是MND的纯LMN类型，表现为进行性LMN症状和体征，无上运动神经元受累的临床证据（尽管有一定比例的患者在疾病后期可出现）。在MND中不足5%，较其他类型的MND进展缓慢。由于缺乏上运动神经元表现，难与其他LMN综合征鉴别，需要长时间的随访观察。经颅磁刺激证实MND患者皮质兴奋性明显增高，在临床症状不明显时或能提供上运动神经元功能障碍的客观证据。

连枷臂综合征（flail arm syndrome，FAS）和连枷腿综合征（flail leg syndrome，FLS）均为ALS的临床变异型。FAS和FLS均表现为症状和体征局限于肢体一个区域达12个月以上，而不出现其他区域受累的体征。FAS的典型表现为进行性近端为主的双上肢无力和萎缩。没有或仅有其他节段轻度受累的表现，球部和下肢没有明显的功能受累。由于三角肌、冈上下肌、胸锁乳突肌、小圆肌以及手部肌肉萎缩，出现双上肢肩部下沉以及旋前的特殊姿势，又称为“桶人综合征”。FLS典型表现为非对称性的双下肢无力和萎缩，远端重于近端，查体可发现双下肢跟腱反射消失；病情进展缓慢。FA和FL累及其他节段的时间间隔越长，其生存期越长。

（图7：FAS患者可见双侧上肢近端为主的萎缩和无力）

单肢肌萎缩（Monomelic amyotrophy，MMA）起病隐匿，表现为局灶性肌萎缩和无力，最常累及单侧上肢，下肢受累罕见。症状进展期约为1-5年，随后逐渐平稳。无球麻痹，感觉症状和锥体束征。男性多见，男女比例约为10:1。主要位于亚洲国家，常在青少年晚期或20岁初发病。

上肢MMA又称平山病（青年上肢远端肌萎缩），青春早期隐袭起病，男性多见；表现为手指及腕无力，常出现手和前臂远端肌群萎缩（C7-T1支配），且病变主要局限在上肢远端；肱桡肌（C6支配肌肉）保留但C7支配的前臂肌肉萎缩可导致出现“斜肌萎缩（oblique amyotrophy）”的临床体征；伸展和寒冷时出现手指震颤，称为寒冷麻痹；症状多以单侧为主；无感觉异常、颅神经损害及括约肌功能障碍；病情逐渐加重，但约85％的患者在5年内停止进展。低位颈髓自然位MRI检查可见低位颈髓（C5-7）萎缩、扁平及失连接。屈曲位颈椎MRI检查一般可见颈髓下段扁平、前移，硬脊膜向前移位，硬脊膜外后方间隙增宽；脊髓后、硬脊膜外间隙新月形空白信号影。新月形空白信号影在T1WI与脊髓信号相同，在T2WI呈高信号，且伴有弧线形血管流空信号；注射增强剂后有明显的均一增强效应，回到自然体位时该信号迅速消失。

下肢MMA较平山病罕见，但预后良好，多为男性发病，隐匿起病，缓慢发展，其临床表现为主要累及单侧下肢肌肉，对侧下肢也可受累但程度较轻或为亚临床表现，以小腿的腓肠肌、比目鱼肌损害严重，胫前肌轻度受累，也可累及大腿肌，可伴有轻度的肌无力，但肌肉萎缩和肌无力症状不相平行，感觉未受累。

节段性下运动神经元病（Segmental lower motor neuron disease）是散发型成人起病的LMN病的局限类型，影响上肢，进展时间可长达20年。临床表现为局限于上肢的非对称的一侧明显的LMN症状和体征。包括近端型和远端型。预后相对良好，进展为全面型MND/ALS罕见。MRI上可见“蛇眼征（snake eye sign）”，表现为颈髓多节段前角T2高信号，但此为非特异性改变，其他LMN综合征如颈椎病和感染等也可出现。

（图8：A-B：手部和前臂[C6-T1支配肌肉]非对称性萎缩，右侧肱桡肌完好；C：C6-C7水平颈髓内线状高信号伴脊髓萎缩；D：横断面T2WI可见前角“蛇眼表现）

脊髓灰质炎是由脊髓灰质炎病毒感染所致前角细胞破坏引起肌无力。典型的临床表现为急性弛缓性瘫痪，呈非对称性，下肢较上肢更易受累，近端较远端明显。肌肉疼痛和肌肉痉挛较为突出，且常在肌无力之前出现。也可出现球麻痹和呼吸肌受累。脑脊液中PCR检测发现病毒是诊断本病的金标准。多数可完全恢复，仍有一定比例的患者留下一些后遗症。

其他肠道病毒（如柯萨奇病毒，埃可病毒和肠道病毒71）和虫媒病毒（如西尼罗河病毒）也可导致前角细胞病引起急性弛缓性瘫痪。

脊髓灰质炎后综合征（Postpolio syndrome）是指部分急性脊髓灰质炎患者，症状部分或全部恢复并稳定若干年后再次出现新的神经肌肉症状，表现为原来受累或未受累的肌肉出现无力、萎缩、疲劳或疼痛等症状。诊断标准主要内容为：①既往肯定的脊髓灰质炎病史；②急性期后部分或全部神经功能恢复；③神经功能保持稳定至少15年以上；④在既往受累或未受累的肌肉新出现以下2种或2种以上新症状：过度疲劳、肌肉和/或关节疼痛、肌肉无力、肌肉萎缩、对寒冷不耐受；⑤起病隐袭，也可急性或亚急性起病；⑥排除其他疾病。

尽管罕见，我们还是要简单提一下铅中毒神经病和卟啉病。因其是为数不多的可治性运动神经病。铅中毒可导致亚急性运动神经病，通常先累及手腕和手指伸肌，后期可扩展至其他肌肉，因此，可与MMN混淆。卟啉病是一组因血红素合成障碍所致的遗传代谢性疾病，可表现为急性或亚急性运动障碍为主的神经病，首发症状可为局部无力，例如腕下垂或足下垂。急性起病者可能与AMAN混淆。铅中毒和卟啉病常伴有其他器官系统受累，包括胃肠道症状，认知功能受损和血液学改变。卟啉病家族史和职业性铅接触史有助于诊断。铅中毒通过螯合物，卟啉病采用正铁血红素治疗。

数天至数周急性起病的LMN综合征需考虑免疫性，中毒性，代谢性和感染性病因。慢性起病单肢或非对称表现的主要鉴别诊断包括MND，MMN和MMA。早期手指和手腕伸肌受累，神经电生理提示局灶性运动传导阻滞和/或发现抗GM1 IgM抗体，需考虑MMN，并早期给予IVIG。阳性症状，如肌肉痉挛，常见于MMN。相反的，阳性症状罕见为MND的突出表现。

单肢无力，特别是年轻男性，症状进展数年后稳定，提示MMA，尤其是存在斜肌萎缩或典型MRI表现时。疾病早期鉴别MMA和MND较为困难，有待长时间随访。如3年内症状仍局限于上肢，则进展为MND的可能性极小。类似的时间表对下肢MMA也适用。TMS阈值跟踪提示皮质高兴奋性可能有助于鉴别LMN为主的MND和其他LMN综合征。肌电图可发现MND患者临床正常肢体的失神经和神经再支配改变。

尽管并不总是存在，还是要询问患者近期或既往疼痛情况，可提示压迫性或炎症性病因，包括脊椎病，臂丛和腰骶丛炎以及神经炎。由于颈椎病和腰椎病较为常见，需完善脊髓和臂丛/腰骶丛影像学检查，特别是当患者不对称受累时，排除神经根病，并评估神经根/丛病因，可能与免疫相关。考虑平山病时需行颈髓屈颈位MRI检查。

儿童或成人早期起病，缓慢进展的肌无力和/或有类似家族史需考虑遗传可能。隐匿起病，肌无力相对对称，症状持续很多年发展缓慢的，如远端为主的提示dHMN，近端明显的提示SMA。局限于上肢的对称性无力可提示连枷臂综合征，近端肌受累为主，也可逐渐累及远端。数年缓慢进展的非对称节段性无力需考虑节段性LMN病。MND和SMA可有球麻痹，但不会出现在MMA，在MMN或dHMN中少见。

表3  各种LMN综合征的临床特征

ALS（肌萎缩侧索硬化）；CB（传导阻滞）；dHMN（远端型遗传性运动神经病）；FHx（家族史）；GBS（吉兰-巴雷综合征）；LL（下肢）；LMN（下运动神经元）；MMA（单肢肌萎缩）；MMN（多灶性运动神经病）；MND（运动神经元病）；NCS（神经传导检测）；NGS（二代测序）；PMA（进行性肌萎缩）；SBMA（脊髓延髓肌萎缩）；SMA（脊髓性肌萎缩症）；UL（上肢）

（图9：LMN综合征的诊断流程）

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