病例病史 住院号：6112×××，男，76岁。因“头晕20d，加重伴双眼睑下垂10d。”入院。患者无明显诱因出现头晕，主要表现为昏沉感，无视物旋转和自身旋转感、无恶心呕吐、无肢体乏力等症状。于外院就诊行头颅MRI检查示中脑，双侧丘脑及胼胝体压部肿胀，予抗血小板聚集等治疗后头晕症状无改善，10d前逐渐出现嗜睡、视物重影、肢体乏力症状。病程中，患者无发热，大小便正常，体重无明显下降。

既往史 既往有高血压病病史30年余，未规律服药和监测血压。否认家族遗传病及免疫缺陷病史。

体格检查 体温36.5℃，脉搏70次/分，呼吸18次/分，血压138/72mmHg（1mmHg=0.133kPa）。嗜睡，易唤醒，言语流利，情感正常，定时定向障碍，计算力和记忆力减退。双侧眼睑下垂，双侧眼球固定，瞳孔等大等圆，直径约3.5mm，直接及间接对光反射迟钝，眼球各向活动障碍。双侧额纹、鼻唇沟对称，伸舌居中。四肢肌肉容积正常，肌力4级，肌张力无明显增减，四肢腱反射（+）。双侧Babinski征（±），Oppenheim征（-）、Gordon征（-）、Chaddock征（-）、Hoﬀmann（-）。四肢浅感觉无明显异常，深感觉和共济运动查体不配合。颈软，无抵抗，脑膜刺激征（-）。

实验室检查 血常规、尿常规、粪便常规、肝功能、肾功能均无异常。红细胞沉降率60mm/h（参考值：0-43mm/h），超敏C-反应蛋白7.45mg/L（参考值：0-3mg/L），D-二聚体3.91μg/mL（参考值：0-0.5μg/mL）。甲状腺功能：甲状腺过氧化物酶抗体57.U/mL（参考值：0-34U/mL）、甲状腺素3.2μg/dL（参考值：5.1-14.1μg/dL）、游离T3 1.69pmol/L（参考值：3.1-6.8pmol/L）、游离T49.42pmol/L（参考值：12-22pmol/L）。肿瘤指标：CYFRA2113.29ng/mL（参考值：0-2.08ng/mL）、糖类抗原CA125 45.40U/mL（参考值：0-35U/mL）、肿瘤特异生长因子72.90U/mL（阳性>71U/mL）。腰椎穿刺脑脊液检查：压力150mmH2O（1mmH2O=0.0098mmH2O）；脑脊液：无色透明，白细胞54*10^6/L（参考值：0-8*10^6/L），单核细胞百分比0.54，蛋白1.850g/L（参考值：0.15-0.45g/L），氯化物117.4mmol/L（参考值：120-132mmol/L），糖2.74mmol/L（参考值：2.5-4.5mmol/L）。

影像学检查 ①头颅磁共振成像（MRI）：左侧侧脑室后角旁、胼胝体压部右侧缘，两侧丘脑、脑干背侧多发异常信号影，增强后明显强化（图1）。②头颅CT+CTA+CTV：CT平扫示左侧侧脑室后角旁、胼胝体压部右侧缘，两侧丘脑、脑干背侧多发高密度影；CTA示左颈总动脉颈段、左颈外动脉起始处混合斑块，管腔中度狭窄；CTV未见明显异常。③胸腹盆腔CT平扫：慢支、肺气肿，两肺散在炎症，左肺下叶小结节，双侧胸腔积液；全腹部平扫未见明显异常。甲状腺超声：未见明显异常。

病史小结 患者为76岁男性，头晕起病，症状进行性加重，逐渐出现意识障碍、视物重影、肢体乏力症状。脑脊液检查示白细胞和蛋白升高。头颅MRI可见病灶主要位于双侧丘脑和脑干，双侧丘脑和脑干病变常见病因（表1）。

炎症性疾病

Bickerstaﬀ脑干脑炎：急性或亚急性起病，以眼肌麻痹、共济失调、意识障碍为主要特点约半数患者可出现迟缓性四肢瘫痪。脑脊液检查示细胞数增多，68%-83%的患者血清中可检测到GQ1b抗体。脑桥为最常见受累部位，其次为延髓、中脑和丘脑。MRI表现为长T1、长T2信号，FLAIR序列呈高信号。本病例暂不能排除炎症性疾病。

脑卒中

1. 双侧丘脑出血：双侧丘脑出血较为罕见，常见病因为高血压、脑血管淀粉样变和动脉瘤等。临床表现复杂多样，缺少特异性，丘脑出血可累及周边的内囊、中脑、丘脑下部等中线结构，引起相应的临床症状。头颅CT检查可明确诊断，本病例头颅CT排除出血，不考虑本病。

2. 双侧丘脑梗死：包括动脉梗死和静脉梗死。引起双侧丘脑、脑干急性动脉闭塞原因多为基底动脉尖梗死，多急性起病，可出现意识障碍、眼球活动障碍、四肢瘫痪等表现。头颅MRI示双侧脑干、丘脑、枕叶、颞叶等部位梗死灶，MRA或CTA可明确血管闭塞。Percheron动脉梗死也可引起双侧丘脑梗死，为后循坏血管解剖异常所致。本病例影像学表现与动脉梗死不相符，暂不考虑本病。颅内静脉血栓形成多表现为头痛、恶心、呕吐、局灶性神经功能缺损症状、抽搐、意识障碍等。头颅CT可见束带征、高密度三角征等直接征象，或脑水肿、脑白质肿胀、脑实质出血等间接征象。MRI可见受累静脉或静脉窦引流区域异常信号，MRV或CTV可显示受累区域充盈缺损，DSA为诊断金标准。本病例颅内病灶部位与深静脉引流区域不完全相符，且CTV和MRV未见明显异常，暂不考虑本病。

肿瘤

1. 双侧丘脑胶质瘤：双侧丘脑胶质瘤是罕见的颅内肿瘤，儿童和成人中均可发病。临床表现缺乏特异性，儿童主要表现为颅高压症状和运动障碍，成人多表现为认知功能障碍。MRI可见双侧丘脑对称性增大，表现为T1WI低信号、T2WI高信号，增强后不强化，弥散不受限。该患者MRI表现为T1低信号、T2高信号、弥散受限、增强后明显强化，影像学结果不符合，暂不考虑丘脑胶质瘤。

2. 原发性中枢神经系统淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）：临床表现缺乏特异性，可表现为局灶性神经功能缺损症状、颅高压症状、神经精神症状等。头颅MRI可见颅内单发或多发病灶，T1WI呈低或等信号，T2WI呈高或等信号，增强后通常强化明显，病理学检查可确诊。

诊断本病例转诊至神经外科行立体定向脑活检。左枕部脑组织活检病理检查示：免疫组化CK（-），LCA（+），TDT（-），CD20（+），CD79A（+），CD23（-），CD5（-），BCL-2（+），BCL-6（+），MUM（+），CD2（-），CD3（-），CD43（-），Ki-67（90%），CD10（-），C-myc（10%）。支持恶性B细胞性淋巴瘤，倾向弥漫性大B细胞淋巴瘤（非活化亚型），见图2。诊断为PCNSL。

讨论

PCNSL是原发于中枢神经系统的淋巴结外非霍奇金淋巴瘤。临床较少见，多累及脑、眼、脑膜或脊髓，约占所有淋巴瘤的1%，占所有淋巴结外淋巴瘤的4%-6%，占所有中枢神经系统肿瘤3%。PCNSL年发病率约为0.47/10万，多发生于免疫缺陷患者中，好发年龄为30-40岁，也可发生于免疫功能正常人群中，好发年龄为50-70岁。研究显示，在过去的30年，免疫功能正常人群的PCNSL发病率呈不断上升趋势。PCNSL男性多见，男女比例约为1.2∶1-7∶1。

PCNSL的临床表现缺乏特异性，常表现为进展相对快速与肿瘤部位相关的局灶性神经症状，肿瘤生长部位不同，可引起不同的临床症状。病变位于大脑半球可引起肢体偏瘫、麻木和语言障碍等症状；位于小脑时可伴有共济失调；脊髓受累时可表现为运动、感觉和自主神经功能障碍；眼部受累时部分患者可有视物模糊、飞蚊症、眼睛疼痛和畏光等症状，通常双眼受累。Bataille等报道的248例PCNSL患者中，约70%表现有局灶性神经功能缺损症状，43%有神经精神症状，33%有颅内压增高表现（头痛、呕吐或视力模糊），14%有癫痫发作，4%可因玻璃体受累而出现视觉症状。付丽等报道了31例PCNSL患者，其中以头痛、头晕为首发症状21例，肢体麻木无力9例，癫痫发作1例；临床体征以局灶性神经功能缺损最常见，肢体无力9例，偏瘫3例，视力减退2例，言语障碍、共济障碍和吞咽困难各1例。

PCNSL在免疫功能正常人群中多为单发病灶，20%-40%表现为多发病灶，在免疫功能缺陷患者中约50%表现为多发病灶。PCNSL可发生在中枢神经系统的任何部位，70%-80%的病灶位于幕上，幕上多于幕下。PCNSL可累及大脑皮质和深部结构，包括基底节、胼胝体和侧脑室旁区域。额叶是PCNSL好发部位，20%-43%肿瘤侵犯额叶，13%-20%基底节受累，9%-13%脑干、小脑或两者同时受累，仅有1%-2%脊髓受累。脊髓淋巴瘤是PCNSL中最罕见的一种，病灶常位于脊髓上胸段或下颈段，且症状与脊髓平面相关，预后极差。景治涛等报道的35例PCNSL患者中，大部分为单发病灶，2例为多发病灶。85.7%病灶位于幕上，额叶最多。病灶分布：额叶有14例（40.0%），顶叶6例（17.1%），颞叶5例（14.3%），胼胝体2例（5.7%）、桥小脑角2例（5.7%）和第四脑室2例（5.7%），枕叶1例（2.8%）和岛叶1例（2.8%）。

影像学检查对PCNSL的诊断具有重要价值。头颅CT平扫多表现为高或等密度灶，少数为低密度灶，病灶边界清楚，周围伴有不同程度的水肿，增强后病灶强化，坏死、出血和钙化较少见。CT灌注成像（CTP）多表现为低灌注。Schramm等研究表明CTP是鉴别PCNSL和高级别胶质瘤的可靠手段，与高级别胶质瘤相比，PCNSL的脑血流量显著下降。头颅MRI是病理学检查前的主要检查手段，可提高早期诊断的准确率。MRI多表现为T1WI呈稍低或等信号，T2WI呈稍高或等信号，FLAIR呈高信号，DWI呈高、稍高或等信号，ADC呈低信号，增强后明显强化，在不同人群中强化方式不同。在免疫功能正常患者中，表现为均匀一致的强化，比较典型的形状有“握拳征”“缺口征”“尖角征”，而环形强化少见；在免疫缺陷患者中，强化方式多样，其中以环形强化最为多见。磁共振波谱（MRS）主要表现为胆碱（Cho）峰升高，N-乙酰天冬氨酸（NAA）峰降低，出现高耸的脂质（Lip）峰是PCNSL特征性表现。正电子发射计算机断层显像（positron emissioncomputed tomography，PET）在PCNSL诊断、鉴别诊断和病情评估可发挥重要作用。PET-CT上PCNSL表现为18F-氟代脱氧葡萄糖高代谢及摄取率增高。如无禁忌，患者还应进行腰椎穿刺检查。脑脊液检查结果很少正常，约75%患者的蛋白升高，50%患者细胞轻度增多，脑脊液中淋巴瘤细胞检测阳性率为10%-30%。通过流式细胞术进行细胞免疫表型分析以及免疫球蛋白重链和轻链基因的PCR分析，有助于PCNSL的诊断。

PCNSL最终确诊需组织病理学检查。组织学表现为瘤细胞围绕血管分布，以血管为中心的生长方式。90%-95%的组织学类型为弥漫性大B细胞淋巴瘤，其他类型包括为Burkitt淋巴瘤（5%）、淋巴母细胞型淋巴瘤（5%）、边缘区型淋巴瘤（3%）或T细胞型淋巴瘤（2%-3%）。弥漫性大B细胞淋巴瘤的基本组织学表现为形态相对一致的、体积较大的异形淋巴细胞的弥漫性浸润。肿瘤细胞表达CD19、CD20、CD22、CD79a、p53、MUM等，Ki-67增殖指数70%-90%。

与颅内其他肿瘤不同，手术治疗被认为对PCNSL无作用，不能改善患者预后。手术多采用立体定向活检，主要协助PCNSL诊断。PCNSL对肾上腺皮质激素敏感，使用激素后肿瘤体积变小，组织学发生变化，可能影响活检结果，因此活检前应停用激素。当有孤立的大病灶或脑疝急症时，为了迅速降低颅内压，可采用外科手术切除。

化疗是PCNSL的一线治疗，甲氨蝶呤是最有效的化疗药物，甲氨蝶呤有效剂量为1-8g/m2，大剂量甲氨蝶呤（至少3g/m2）以透过血脑屏障在脑脊液中达到细胞毒性水平。研究表明，大剂量甲氨蝶呤联合其他化疗药物与单用大剂量甲氨蝶呤相比可提高患者的完全缓解率。其他常用的化疗药物包括：阿糖胞苷、地塞米松、异环磷酰胺、替莫唑胺、噻替派、亚硝基脲等。

PCNSL是一种对放射线敏感的肿瘤，全脑放射治疗（whole-brain radio therapy，WBRT）是标准治疗方案。但WBRT治疗PCNSL存在淋巴瘤局部控制不足和放射线辐射对正常脑功能的长期有害作用等方面问题。大剂量甲氨蝶呤化疗后辅以放疗是目前治疗PCNSL主要方案，但此方案可能增加神经毒性的发生，特别是年龄＞60岁的老年患者更容易出现。

大剂量化疗联合自体干细胞移植治疗PCNSL仍处于试验阶段。有研究表明，大剂量化疗联合自体干细胞移植可能对年龄<60-65岁患者初发、残余、复发或难治性PCNSL有效。

PCNSL具有高侵袭性、易复发或转移等特点，临床预后较差，自然生存期短则仅2-3个月。PCNSL有两种预后评分模型。第1种：美国纪念斯隆凯特琳癌症中心（The Memorial Sloan Kettering Cancer Center）预后模型，根据年龄和卡氏评分（Karnofsky performance score，KPS）分为3组：第1组年龄＜50岁，预后最好，中位生存期为8.5年；第2组年龄≥50岁和KPS≥70，中位生存期为3.2年；第3组年龄≥50岁和KPS＜70，预后最差，中位生存期为1.1年。第2种：根据国际结外淋巴瘤研究组（The International Extranodal Lymphoma Study Group）标准，PCNSL的不良预后因素包括：年龄＞60岁，美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态评分＞1分，脑脊液中蛋白升高，血清乳酸脱氢酶升高，肿瘤位于脑深部。患者所包含的不良预后因素越多，其预后越差。存在0、2-3和4-5个不良预后因素时，患者的2年生存率分别为80%、48%和15%。

中国临床神经科学 2018年7月第26卷第4期
作者：韩春艳朱珏华周赟王辉孔岩蔡秀英方琪（苏州大学附属第一医院神经内科）