4种与动静脉畸形相关的遗传性综合征

动静脉畸形（arteriovenous malformations，AVMs）属于脉管畸形的一类，以往称为蔓状血管瘤，为高血流血管畸形，是由于胚胎期脉管系统发育异常而导致动、静脉直接吻合所形成的血管团块，内含不成熟的动脉和静脉，没有毛细血管，动、静脉之间存在不同程度的直接交通。动静脉畸形通常为单发，可见于全身各个部位，如脑、脊髓、内脏、骨、皮肤及皮下软组织等。其中，口腔颌面部是最好发的部位，占所有动静脉畸形的50％，其次是四肢、躯干等重要脏器。介入栓塞为当前治疗动静脉畸形的首选方案，手术切除或刮治仅作为介入栓塞的补充治疗手段。

动静脉畸形是否存在遗传性，目前尚未有明确报道，但在某些遗传性疾病中，却发现动静脉畸形的表现。在这些综合征中，动静脉畸形可位于脑、脊髓、胃肠道、头颈部及四肢等部位。本文根据动静脉畸形的特征，选取2种最常见和2种有典型症状、与动静脉畸形相关的遗传性综合征，针对这些综合征的临床表现、发病机制、诊断标准及治疗方法作一综述。

遗传性出血性毛细血管扩张症（hereditary hemorrhagic telangiectasia，HHT）也称Osler-Rendu-Weber病，是一种常染色体显性遗传性血管发育异常性疾病，以出血和血管扩张为主要表现。HHT的发生主要与位于9号染色体的Endoglin（ENG）基因突变及12号染色体的活化素受体样激酶1（activin receptor-like kinase1，ALK1）基因突变引起，两者分别引起I型与II型HHT。ENG和ALK1分别编码转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）家族的受体蛋白：ENG蛋白和ALK1蛋白，这2种受体蛋白主要在血管内皮细胞表面表达，调节细胞分化与生长。ENG基因和ALK-1基因突变，导致TGF-β受体蛋白突变，影响TGF-β介导的信号通路的正常传导，从而导致血管发育不良而出现HHT。

HHT儿童期可发病，出血症状随年龄增长而逐渐加重。根据HHT病变累及部位不同，其临床表现具有多样性。具体可为：①受累血管反复难治性出血，以鼻出血最常见；②部分患者伴胃肠道毛细血管扩张、肝动静脉畸形、肺动静脉畸形、眼底血管扩张以及脑动静脉畸形等多脏器毛细血管扩张；③出现咯血、黑便、血尿、眼底出血等；④严重者出现脑出血。

2000年，国际HHT基金科学顾问委员会制定了HHT的临床诊断标准，具体包括①鼻出血：反复自发性鼻出血；②皮肤黏膜毛细血管扩张：如口腔黏膜、手指和鼻部等处的多发毛细血管扩张；③内脏受累：包括胃肠毛细血管扩张（伴或不伴出血）、肺动静脉畸形、肝脏动静脉畸形、脑动静脉畸形和脊椎动静脉畸形等；④家族史：根据上述诊断，患者一级亲属中，至少有1例被诊断为HHT。符合以上3条或3条以上条件者可确诊为HHT，符合其中2条者为疑似病例，少于2条者暂不考虑HHT。

目前，对于HHT患者，临床治疗为对症处理：①针对出血部位采用激光、手术、硬化剂治疗；②严重频繁出血导致贫血患者，采用输血和补充铁剂治疗；③肺、脑动静脉畸形患者采用经导管血管栓塞治疗；④肝脏动静脉畸形患者采用保守治疗或肝移植，禁用经导管血管栓塞术，否则可导致致死性肝脏坏死。

毛细血管畸形-动静脉畸形（capillary malformation-arteriovenous malformation，CM-AVM）是一种新近发现的血管病变，由Eerola等首先描述并命名，为常染色体显性遗传病，好发于婴幼儿，表现为家族性卵圆形毛细血管红斑，10%的家族成员中出现动静脉畸形或动静脉瘘。研究表明，CMAVM的发生与5号染色体上RASA1基因（RAS p21 protein activator 1）的杂合失活性突变（heterozygous inactivating mutations）相关。RASA1基因编码RasGTP酶启动蛋白（Ras-GTPase-activating protein，p120RasGAP），该蛋白负调节Ras相关的血管生成，使血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growthfactor，VEGF）生成减少，微血管形成障碍。

临床上，CM-AVM具有毛细血管畸形和动静脉畸形的表现，好发于颅颌面、耳、胸、四肢的皮肤及肌肉组织，脑内及脊柱也可发病。典型表现为皮肤出现粉紫色或红褐色斑点，病损外周围绕苍白色光晕。

目前相关诊断标准尚未明确，Orme等推荐通过临床表现、家系分析及基因分析进行诊断（表1），也可辅以MRI、多普勒超声等检查。

目前尚无具体的CM-AVM治疗标准，临床医师根据CM-AVM的临床表现，一般采用经导管血管栓塞术加局部硬化剂治疗，并对治疗效果进行评估，再决定是否行手术切除病灶组织。

Parkes-Weber综合征（Parkes-Weber syndrome，PWS）是一种少见的先天性疾病，以患肢肌肉、血管增生肥大为典型表现，儿童时期即可发病，1907年由Frederick Parkes Weber首次报道。

PWS的病因一般认为与胎儿期胚层发育异常相关，常伴其他中胚层先天性病变，具有遗传倾向。最近的研究发现，其发病机制可能也与RASA1基因的移码突变或插入突变相关，但存在争议，Revencu等认为PWS的发病机制与CV-AVM发病机制虽都与RASA1基因相关，但两者的机制不同，具体有待进一步研究证实。

PWS典型的临床表现为：①患肢增长、肿胀，伴肌肉或软组织肥大；②皮温增高；③静脉曲张，常偏于下肢内侧或广泛分布；④皮肤改变，地图样静脉畸形色斑；⑤局部坏死或溃疡；⑥严重者可伴代偿性心动过速或高血压病。

典型的临床表现与体格检查即可诊断PWS，必要时通过辅助检查确诊，并确定病变的范围、软组织改变程度等。计算机断层扫描血管造影术（computed tomographic angiography，CTA）及三维血管重建是目前敏感度较高的影像学检查。近年来有学者研究以生物标志物（biomarkers）及抗体检测为基础的蛋白质组检测，从遗传学角度对PWS进行诊断。

由于PWS的瘘口微小而又广泛分布，目前的治疗多为对症治疗，主要方法有：①弹性绷带加压包扎是目前手术前首选的姑息治疗方案；②手术治疗仍为目前重要的治疗方案，可行周围曲张静脉剥脱、经导管栓塞治疗、深静脉下交通支结扎术或病灶切除术等；③骨骺抑制术，在骨骺尚未闭合时，可防止骨骼继续增长而造成下肢跛行；④最近有研究发现撒利多胺（thalidomide）对治疗初期PWS有效，但仍需进一步研究确认。

Cobb综合征（Cobb syndrome）又称体节性椎管血管瘤病（metameric spinal arteriovenous malformation），是椎体节段性多组织受累的血管畸形，表现在同一椎体节段皮肤、椎骨、脊髓甚至内脏同时受累，多在青年期开始出现临床症状，大多数缓慢起病，主要临床表现为一侧或双侧上、下肢麻木、无力伴肌肉萎缩，并逐渐加重，少部分由于血管畸形破裂出血导致急性脊髓功能障碍。

多数学者认为Cobb综合征的发病与胚胎期节段性后外侧动脉发育异常有关，并非遗传性疾病。但也有研究者报道Cobb综合征患者有多个近亲发生皮肤血管瘤，从而推测该病可能是一种遗传性脉管畸形，有待进一步研究证实。

Cobb综合征的临床症状包括在同一椎体节段内出现脊髓症状、椎管内硬膜外血管瘤表现、椎体及椎旁症状及表皮症状4个方面，具体表现为：①脊髓病变，如下肢肌力减退、感觉障碍、麻木甚至瘫痪，还可有肠道和膀胱功能丧失等；②皮肤或皮下组织毛细血管瘤或静脉畸形、褐色痣或片状咖啡色斑；③其他病变，如脊膜膨出、巨大蛛网膜囊肿、“蝴蝶椎”畸形、双干脊髓等。

辅助检查可通过MRI检查椎体、脊髓和椎旁组织病变，DSA可显示畸形血管的部位、范围、性质、来源及回流情况。诊断须满足以下2项或2项以上。①髓内AVM：有时可以很小或无症状；②脊膜和神经根血管瘤：可有多个AVM；③椎体血管瘤：多为动静脉交通型；④椎旁动静脉畸形；⑤相应节段皮肤软组织血管瘤；⑥内脏血管瘤：如肺-支气管、消化道和泌尿系统的血管瘤等。

Cobb综合征的治疗比较困难，治疗的目的在于：①恢复脊髓功能；②减少出血等损害脊髓神经功能病理变化的发生；③维持脊柱稳定。由于Cobb综合征病变范围广泛且血供丰富，手术完全切除病变区畸形血管团存在巨大风险。因此，临床上主要以针对引起症状的病变部位进行治疗，首选介入栓塞治疗，再根据栓塞结果决定是否需再次介入栓塞或选择手术治疗。

血管瘤与脉管畸形是口腔颌面外科常见病，动静脉畸形是脉管畸形中最危险的一型，初期可在患者耳、鼻、口腔、四肢患处出现高血流量病损，如界限不清的软组织膨隆，表面皮肤正常或伴毛细血管扩张，邻近下方有扩张的淡蓝色静脉，病灶及周围区域内可见念珠状或条索状迂曲粗大且有搏动的血管，可闻及连续性吹风样杂音。若不能早期诊断并予以治疗，局部病灶组织可明显扩张增大，患者外观遭到完全性破坏；同时，还伴发组织坏死、感染、出血、颈静脉怒张，甚至可能因回心血量增加，导致心脏容量负荷增加，甚至造成心功能衰竭，危及生命。有的动静脉畸形病损，不仅仅单独发生，还可能为某些综合征的临床表现之一。认识动静脉畸形相关的综合征表现，有利于提高临床医师的诊治水平。本文综述了4种与动静脉畸形相关的遗传性综合征的临床表现与治疗，但目前针对该类综合征均以对症治疗为主，尚无根治性治疗手段，有待进一步研究。

中国口腔颌面外科杂志  2015年9月第13卷第5期

作者：黄子贤  黄志权（中山大学孙逸仙纪念医院口腔颌面外科）