慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy，CIDP）是一类由免疫介导的慢性运动感觉性周围神经病。该病在世界范围内较为常见，发病率为（1-9）/10万。根据临床表现，CIDP可分为经典型和变异型。经典型CIDP表现为对称的肢体无力和感觉障碍，腱反射减弱或消失，病程为慢性进展或缓解复发并持续≥8周。2010年欧盟神经学会/周围神经学会诊断标准将变异型CIDP分为远端获得性脱髓鞘性对称性神经病（distal acquired demyelinating symmetric neuropathy，DADS）、非对称型（Lewis-Sumner syndrome）、纯运动型、纯感觉型和局灶型。

在CIDP的发病机制中，细胞及体液免疫均发挥了作用。但长期以来，相关抗体的研究并未取得突破性进展。CIDP特异性抗体的研究首先集中在髓鞘蛋白，但目前并未发现髓鞘蛋白0、髓鞘蛋白2或髓鞘蛋白22（myelin protein22）参与了CIDP的发病机制。近年来，有关CIDP生物标志物的研究转向朗飞结相关区域，一些重要的细胞黏附分子成为研究的热点。结构蛋白、细胞黏附分子抗体的发现有助于揭示CIDP的发病机制，寻找特异性的生物标志物并制定个体化的治疗方案。从微观结构角度提出的朗飞结/结旁疾病（nodo-paranodopathy）概念，为深入了解CIDP提供了更加广阔的视角。

一、朗飞结相关区域的结构

朗飞结是有髓纤维的重要结构，包括结区、结旁区、近结旁区及结间区共4个区域。每个区域由不同的离子通道、蛋白和细胞黏附分子等有序排列，共同维持神经的正常结构及功能。结区分布有密集的Na+通道和K+通道，主要参与神经冲动的传导；神经束蛋白（neurofascin，NF）186、神经细胞黏附分子（neuronal cell adhesion molecule，NrCAM）和神经胶质蛋白（gliomedin）则参与维持朗飞结的稳定和Na+通道的聚集。结旁区的重要结构是由位于轴膜端的接触蛋白1（contactin-1，CNTN1）、接触蛋白相关蛋白1（contactin-associated protein1，CASPR1）以及位于髓鞘端的NF155组成的复合体，该复合体的功能是阻隔结区的Na+通道和近结旁区的K+通道，并使髓鞘锚定在轴膜上。在近结旁区分布有K+通道、接触蛋白2和接触蛋白相关蛋白2。研究表明，30％的CIDP患者血清中的IgG抗体会与结区、结旁区结构结合，参与CIDP的病理生理机制。此外，结区/结旁区抗体阳性的患者具有特征性的临床表现和特殊的治疗选择。近年来，结区/结旁区相关抗体是CIDP领域研究的热点。

二、结区/结旁区相关抗体简介

（一）NF

NF主要有2种成熟的异构体，根据相对分子质量的不同分别称为NF155（相对分子质量为155000）和NF186（相对分子质量为186000）。NF155主要位于结旁区的髓鞘端，与位于轴膜端的CNTN1和CASPR1组成复合体，隔离结区与近结旁区的离子通道，维持结旁区的正常结构和神经冲动的正常传递。NF186主要位于结区，通过与其他细胞黏附分子的共同作用，维持朗飞结的稳定和Na+通道的聚集。

2012年，Ng等通过ELISA和细胞学方法在CIDP患者血清中检测出抗NF155抗体，且该抗体亚型为IgG4。随后，Querol等在一项针对53例西班牙CIDP患者的研究中，发现其中2例（3.8％）NF155 IgG4抗体阳性。2015年，Ogata等在50例日本CIDP患者中发现9例（18.0％）该抗体阳性。一项针对日本533例CIDP患者的大样本研究显示，其中的38例（7.0％）NF155 IgG4抗体阳性。2016年，我们报道了1例中国NF155 IgG4抗体阳性的CIDP患者，该患者的临床表现与国外文献报道一致。

与结旁区的NF155抗体不同，结区的NF186抗体不是CIDP的生物标志物。Querol等及Ogata等的研究团队在西班牙和日本的CIDP患者中均未检测到NF186抗体。该结果进一步验证了CIDP的发病机制与结旁区密切相关，而非结区。

（二）CNTN1

位于结旁区的CNTN1是轴膜端细胞黏附分子之一，是隔离结区和近结旁区离子通道的重要组成成分，且在大的感觉神经背根神经节中广泛表达。2013年，Querol等首次提出CNTN1是CIDP的生物标志物之一，并在46例CIDP患者中检测出3例（6.5％）CNTN1抗体阳性。2015年，Doppler等在53例CIDP患者中检测出4例（7.5％）CNTN1 IgG4抗体阳性。2015年，包含533例CIDP患者的大样本研究显示，CNTN1 IgG4抗体阳性率为2.4％。

（三）CASPR1

CASPR1由CNTNAP1基因编码，位于结旁区的轴膜端。2016年，Doppler等对35例CIDP患者和22例吉兰-巴雷综合征（GBS）患者进行抗CASPR1抗体筛查，发现1例抗CASPR1 IgG4抗体阳性的CIDP患者和1例抗CASPR1 IgG3抗体阳性的GBS患者，患者均以下肢疼痛为首发表现。

除NF155、NF186、CNTN1和CASPR1外，在朗飞结及周围区域尚有许多其他结构，在临床试验中已被证明与维持神经正常生理活动密切相关，可能成为抗体攻击的靶点并参与疾病的病理机制，但作为特定疾病的生物标志物尚需进一步验证。

三、朗飞结/结旁疾病的临床表现

（一）NF155 IgG4抗体阳性CIDP的临床特点

NF155 IgG4抗体阳性CIDP患者起病年龄早，平均31岁（10-67岁），且21％的患者小于20岁发病，明显低于抗体阴性的患者。该抗体阳性的患者更多见于男性（71％），以下肢远端无力及感觉障碍起病，并出现足下垂及步态异常。临床表现符合CIDP的DADS亚型。此外，74％的患者伴有感觉性共济失调；42％的患者可出现位置性或意向性震颤；脑脊液蛋白含量明显升高[（317.0±141.1）mg/dl]；脊神经根MRI成像可见明显的神经根增粗水肿；神经电生理表现为运动传导速度（motor conduction velocity，MCV）减慢、F波潜伏期延长、传导阻滞等，早期出现轴索损害常提示预后不良。在NF155 IgG4阳性的CIDP患者中，8％伴有中枢神经系统脱髓鞘改变，提示NF155在中枢和周围神经的结旁区均具有重要作用。因此，对于伴有中枢神经系统脱髓鞘的CIDP患者，尤需注重筛查该抗体。

（二）CNTN1 IgG4抗体阳性CIDP的临床特点

不同于NF155抗体阳性的患者，CNTN1抗体阳性的患者发病年龄较晚，平均60岁（33-81岁）；进展较快。患者中77％为男性，以运动系统受累为主，可伴有震颤。此外，在日本患者中均出现较为明显的感觉性共济失调。神经电生理检查可见MCV减慢、F波潜伏期延长及传导阻滞，早期即出现轴索损害。CNTN1抗体阳性患者不伴有中枢神经系统脱髓鞘改变。因起病较快，该型患者需与GBS鉴别。Miura等对200例GBS患者进行筛查，未检测到CNTN1抗体，提示CNTN1抗体可作为鉴别GBS和CIDP的指标。在日本患者中出现的感觉性共济失调可能与CNTN1广泛表达于感觉神经的背根神经节有关，但在西班牙患者中未见感觉性共济失调，提示遗传因素可能影响抗体结合表位，并进一步导致临床异质性。

（三）CASPR1抗体阳性周围神经病临床特点

关于CASPR1抗体的研究仅为个案报道。Doppler等报道的2例CASPR1抗体阳性患者均急性或亚急性起病，疼痛是首发症状且较明显，运动系统亦受累严重，无小脑及自主神经系统受累表现。电生理符合脱髓鞘改变，可有传导阻滞。因感觉神经以小纤维受累为主，故感觉神经动作电位（sensory nerve action potential，SNAP）正常。MRI可见神经根增粗。上述患者均对利妥昔单抗反应良好。

四、朗飞结/结旁疾病的病理表现

经典型CIDP的病理表现包括有髓纤维节段性脱髓鞘，轴索变性，施万细胞增生并形成洋葱球样结构，伴单核细胞浸润等。而结旁区（NF155、CNTN1）抗体阳性的CIDP患者腓肠神经活体组织检查（简称活检）并无典型的炎性细胞浸润及洋葱球样表现；电镜下可见明显的结旁区结构破坏；并出现髓鞘和轴索分离现象。上述病理表现提示抗体攻击结旁区，是该型CIDP的主要发病机制。

五、朗飞结/结旁疾病的治疗决策

研究表明，不同抗体亚型的CIDP对治疗的反应不尽相同。激素、静脉注射丙种球蛋白（IVIg）和血浆置换均是CIDP的一线治疗手段，且首次治疗的疗效相当，分别为64％、78％和56％。但因血浆置换的耐受性较差，临床多选择激素或IVIg，而在禁忌证和不良反应方面IVIg更优于激素。但以IgG4亚型为主的NF155抗体、CNTN1抗体和CASPR1抗体阳性的CIDP患者对IVIg治疗反应均较差。文献报道，NF155 IgG4抗体阳性的CIDP患者对IVIg治疗的无效率为69.2％-100％，远高于抗体阴性的CIDP患者。在CNTN1抗体阳性的患者中，60％对IVIg反应较差。与此类似，1例CASPR1抗体阳性的患者，IVIg治疗无效。

IgG家族包括1-4共4种亚型。IgG4占全部IgG的0.8％-11.7％。动物模型证实IgG4型抗CNTN1抗体穿透性强，可破坏周围神经结旁区的“分隔样”结构，导致传导阻滞，是主要的致病因素。不同于IgG的其他亚型，IgG4较少与免疫球蛋白的Fc受体（Fc receptor，Fc－R）结合，且不参与补体激活途径，因而对以封闭抗体Fc-R区域达到清除抗体作用的IVIg治疗反应较差。

激素治疗在不同抗体和不同人群中效果不一。在NF155 IgG4抗体阳性的患者中，日本报道有效率为52％，而在4例西班牙患者中仅1例部分有效。在CNTN1 IgG4阳性的患者中，日本报道有效率为73％，而3例西班牙患者仅部分有效。

小样本研究显示血浆置换对NF155 IgG4抗体阳性患者治疗有效率为66.7％-100％。在3例使用血浆置换治疗的CNTN1 IgG4抗体阳性的日本患者中，1例有效，1例部分有效，1例无效。2例抗CASPR1抗体阳性的患者经血浆置换或血浆置换联合利妥昔单抗序贯治疗后恢复良好，随访抗体转阴。在免疫抑制治疗方面，利妥昔单抗主要针对B细胞的CD20抗原决定簇，联合血浆置换序贯治疗对NF155 IgG4抗体阳性、CNTN1 IgG4抗体阳性及CASPR1抗体阳性患者均有较好的疗效。

综上所述，朗飞结/结旁疾病概念的提出具有重要意义。虽然迄今发现的特异性抗体仅占全部CIDP患者的2.4％-7.0％，但这些抗体的发现有助于深入了解CIDP的病理生理机制和临床表型，并使个体化治疗成为可能。今后，有关特异性抗体与CIDP关系的研究将会更加深入的展开。随着相关检测手段的普及，将会对CIDP的诊断和治疗产生深远影响。

中华神经科杂志 2017年10月第50卷第10期
作者：马妍鲁明樊东升（北京大学第三医院神经科）