下丘脑-垂体疾病的临床诊治

下丘脑-垂体系统是神经内分泌学研究的核心内容，它在维持人体内环境稳定和神经-内分泌功能方面起着十分重要的作用，与体内的水电解质代谢平衡、摄食、生殖、免疫、行为、心理和衰老等生命活动关系密切。由于下丘脑-垂体系统调控具有复杂性，因而当患者发生下丘脑-垂体病变时，临床表现具有多样性，可以表现为水电解质紊乱、摄食异常、体温调节障碍、生殖功能下降、生长发育异常，影响患者的生活质量及生存期，同时给临床诊疗带来很多疑点及难点，使临床医生面临挑战。

下丘脑-垂体疾病具有多种分类方法。根据病因可以分为炎症、颅脑外伤、肿瘤、血管损伤、垂体切除或垂体柄离断、放疗性损伤等。根据异常激素种类可分为引起垂体激素缺乏的疾病群、引起促性腺激素释放激素(GnRH)分泌异常的疾病群、引起催乳素(PRL)分泌异常的疾病群和引起促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)分泌异常的疾病群。另外，根据年龄进行分类，此种分类可能对诊断具有指导意义。例如早产儿和新生儿的疾病常见于脑室内出血、细菌性脑膜炎、神经节瘤、血管瘤或者创伤，而成年人的疾病多见于营养性疾病、肿瘤、炎症等。

内分泌疾病通常遵循定性、定位、病因诊断的流程。下丘脑-垂体疾病的诊断也遵循这一流程。

定性诊断：下丘脑可以分泌多种促垂体激素释放激素、垂体激素释放抑制因子、抗利尿激素(AVP)、催产素等多肽，调节垂体激素释放、体温、摄食、水电解质平衡、情绪等。定性诊断需要明确激素是否分泌异常，并且要结合临床表现及实验室检查。由于大部分下丘脑激素为肽类激素，半衰期较短，目前很难通过常规抽取外周血直接测定血循环中的各种下丘脑激素，大部分病例需要在临床表现的基础上，通过间接测定垂体激素、垂体功能储备试验进行定性诊断，如低促性腺激素性性腺功能减退和继发性甲状腺减退可分别用GnRH及促甲状腺激素释放激素(TRH)刺激试验明确存在下丘脑-垂体激素的分泌异常。

目前国内对于下丘脑-垂体病变相关激素的检测仍存在一定问题，部分医院无法常规检测垂体前叶激素，国内TRH、CRH等制剂的缺乏，大部分医院无法进行相应的刺激试验，影响诊断。AVP由下丘脑视上核和室旁核分泌，储存在垂体后叶，AVP测定对于明确中枢性尿崩症的诊断有一定的价值。国内部分单位已开展，正常血浆AVP为1-5mU/L，尿AVP为10-60mU/L，尿崩症者AVP水平低于正常，在禁水试验中动态观察AVP的水平更具有参考意义。但90％以上的AVP与血小板结合，浓度会低于实际水平，且血浆AVP半衰期仅24min，不稳定，导致检测波动较大，限制其临床应用。国外学者近年发现，Coceptin是来源于前血管加压素原的多肽，前血管加压素原可水解为AVP、Coceptin，因此Coceptin水平与AVP水平直接相关，测定Coceptin具有标本用量少，不需要蛋白酶抑制剂的优点，正常人浓度中位数为4.2 pmol/L(1.7-11.25pmol/L)，其水平降低有助于中枢性尿崩症的诊断，但目前尚未进入临床应用阶段。

定位诊断：需通过临床表现、激素水平分析及影像学检查确定。在定位诊断时，除确定病变位置外，也要确定病变影响的范围。

下丘脑病变部位与临床表现之间具有相关性。下丘脑视前区受损有自主神经功能障碍，前部视前区受损时有高热；下丘脑前部受损时有摄食障碍的表现；下丘脑前部、视上核、视旁核受损时伴有中枢性特发性高钠血症、尿崩症或AVP不适当分泌综合征；下丘脑腹内侧正中隆突受损时有性功能减退，以及促肾上腺皮质激素(ACTH)、生长激素(GH)、PRL分泌异常或尿崩症表现；下丘脑中部外侧区受损时有厌食或体重下降；下丘脑腹内侧区受损时伴有贪食、肥胖和性格改变；下丘脑后部受损时常有意识改变、嗜睡、运动功能减退和低体温；乳头体和第三脑室受累时常有精神错乱和严重记忆障碍。约10％的女性与60％的男性性早熟的病因在上丘脑后部第三脑室底部或正中隆突。

通常通过单次垂体激素水平测定无法明确病变部位在下丘脑或垂体，可间接采用生物合成促垂体激素释放激素刺激试验进行分析，若刺激后垂体激素分泌水平明显升高，多提示病变部位位于下丘脑，刺激后垂体激素分泌水平无高峰出现，垂体受累的可能性较大。国外临床研究提示，促垂体激素释放激素对诊断下丘脑-垂体病变具有一定的价值。

影像学检查是进行下丘脑-垂体定位诊断的重要手段。MRI由于分辨率高，能够显示垂体及其周围软组织结构，可区分视交叉及蝶鞍隔膜，显示脑血管及垂体占位是否侵犯海绵窦，以及垂体柄是否中断或受压，在下丘脑-垂体病变的定位诊断中占有重要地位；但对于钙化或鞍底骨质的病变不能显示，而CT检查可以弥补这一缺陷，CT可以发现颅内的异位钙化，如颅咽管瘤的钙化等。由于下丘脑体积小，且部分疾病无明显的形态异常，因此其病变很难通过目前的影像学检查发现或明确，从而发生漏诊或误诊，如生殖细胞瘤、早期的松果体瘤，需要长期的随访才能发现异常。北京协和医院对408例中枢性尿崩症的临床研究发现，MRI表现为垂体柄增粗的初诊特发性尿崩症患者，86％患者在2年的随访期间得到了明确的肿瘤定位及病因诊断。Robison等对儿童垂体柄增粗的患者进行MRI检查随访也发现，伴有中枢性尿崩症的儿童随病程延长发现肿瘤。奥曲肽扫描在垂体占位的定位诊断中有一定的价值，但对于下丘脑病变的诊断效率尚无研究报道。PET检查能够提供垂体血流灌注以及氨代谢情况，有助于垂体损伤的早期监测及垂体功能减退的早期诊断。动态PET及11C、18F标记的糖皮质激素受体-PET可重点评价下丘脑-垂体-肾上腺轴，但应用仍存在一定的局限。国外学者采用氟代脱氧葡萄糖(18F-FDG)标记PET对垂体损伤进行定位及部分功能诊断。

病因诊断：下丘脑-垂体病变常见的病因有肿瘤、炎症、先天发育异常、基因突变。临床上一般结合临床表现、辅助检查进行病因诊断。细菌或病毒感染多存在感染的症状，先天发育异常在新生儿或儿童期、青春期发病，如垂体柄中断综合征表现为生长发育迟缓，Kallmann综合征表现为嗅觉减退、青春期无性发育。颅内占位性病变可有颅压升高。除常规检查外，脑脊液分析可能提高诊断率，如脑脊液常规检查发现白细胞高、脑脊液生化异常可能对炎症病变具有一定的诊断价值。松果体区激素分泌性生殖细胞瘤患者脑脊液人绒毛膜促性腺激素(β-HCG)、甲胎蛋白(AFP)升高，国内及国外的研究均提示β-HCG、AFP水平升高对诊断生殖细胞瘤具有一定的价值。但国内各医院的结果存在较大差异，缺乏统一的诊断标准。郭华等的研究发现，脑脊液β-HCG在0.50IU/L以上、与血清β-HCG比值在1.7以上高度提示颅内生殖细胞瘤。北京协和医院的资料显示，脑脊液β-HCG≥8.4U/L，血清β-HCG≥2.2U/L，诊断颅内生殖细胞瘤的敏感度分别为44.0％和33.3％，特异度均为100％。松果腺母细胞瘤细胞容易脱落，发生脑脊液内种植，如果脑脊液脱落细胞检查发现病理细胞，即可明确诊断。抗垂体细胞抗体对自身免疫性疾病的诊断具有一定的参考意义，但国内大部分医院常规无法检测。对于影像学检查仅表现为垂体柄增粗的患者，国外研究者采用经蝶窦取材进行垂体活检，明确病因，但国内由于条件受限，仅个别医院开展该项检查。对于下丘脑病变，很难取到病理进行病因诊断。基因检测是先天或遗传性基因突变疾病病因诊断的有效手段。目前已发现近20个基因与低促性腺激素性性腺功能减退有关，30％的Kallmann综合征由KAL基因突变引起。对垂体柄中断综合征临床特点的分析提示，基因突变可能是导致该病的主要原因，但仅不足5％的病例与HESXl、LHX4、OTX2、SOX3、PROKR2基因的突变有关。近期在垂体柄中断综合征家系中发现存在G蛋白偶联受体161(GRPl61)纯合错义突变，提示可能是新的致病基因突变。但由于条件受限，基因诊断仅在国内个别医院开展。

下丘脑-垂体病变的治疗需要根据病因确定治疗方案。对于由于基因突变或遗传性疾病导致下丘脑-垂体功能减退，靶腺激素替代或补充下丘脑-垂体激素是唯一有效的对症治疗。大部分下丘脑激素提取及人工合成存在困难，但也有部分应用于临床，如GnRH类似物、去氨加压素等。上海交通大学医学院附属瑞金医院开展的开放、自身对照前瞻性研究显示，脉冲泵输注戈那瑞林下丘脑错构瘤(HH)患者可以将黄体生成素(LH)峰值提高10倍以上，睾酮水平提高，女性患者卵巢、子宫明显增大，卵泡数量增加，月经来潮。国内开展的多中心GnRH脉冲泵治疗Kallmann综合征的临床研究发现，使用该治疗方案后，对Kallmann综合征患者可以收到很好的疗效。但在激素补充或替代治疗中，如何使替代方案更接近生理状态，提高治疗效果，仍是临床治疗中面临的问题。对于肿瘤，如生殖细胞瘤、松果体瘤，放疗具有很好的疗效，国内在该病的诊治方面也积累了一定的经验。国外多中心菲随机研究提示，对非转移的颅内局部生殖细胞瘤，单独低计量颅部放疗与化疗联合治疗与病变局部放疗的5年生存期差异无统计学意义，但联合治疗的疾病非进展性生存率及缓解率高于单独放疗。对于联合应用化疗、放疗等多种治疗方案是否能取得良好疗效，目前国内仅局限于个案报道，仍缺乏大样本的临床研究。此外，在治疗过程中缺乏长期随访，也是国内在下丘脑-垂体疾病诊疗中需要注意的问题。国外研究中心根据样本随访结果，将垂体瘤的病理组织类型根据预后重新分型，对判断患者预后，指导治疗具有指导意义。

在疾病诊断方面，随着科学技术的进步，新型标志物或激素检测技术得到进一步开发，如血清和卵泡液抗苗勒管激素水平的测定，血清或脑脊液特定MicroRNA的检测可能为下丘脑-垂体疾病诊断提供新的标记物。功能核磁是MRI扫描技术的进一步发展，其在下丘脑-垂体疾病定位及定性诊断中的价值需要进一步开发。目前核素标记的核素扫描发展迅速，特异的核素扫描可能为诊断及治疗提供新的手段。而基因诊断及后续特异标志物的开发对于诊断疾病，并最终治疗疾病具有指导意义。在治疗方面，部分促激素或特异性阻断剂也可能逐步应用于临床治疗。生物治疗、靶向治疗在肿瘤性病变的治疗中也具有一定的应用前景。此外，在临床工作中，应加强对下丘脑-垂体病变的长期随访，观察治疗反应，积累临床经验。

中华内科杂志 2015年1月第54卷第1期

作者：李一君 母义明（解放军总医院内分泌科）