IgG4相关性垂体炎研究进展

（引自：IgG4-related hypophysitis: a new addition to the hypophysitis spectrum.J Clin Endocrinol Metab. 2011 Jul;96(7):1971-80.）

 IgG4相关性垂体炎的发病机制尚不清楚，大多源于对IgG4相关性疾病的研究。

1.1 易感基因

 基因研究提示，部分人类白细胞抗原（HLA DRB1*0405-DQB1*0401）、和非HLA基因（如细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4基因CTLA-4和Fc受体类似物3基因FCRL3）可能和IgG4相关性疾病的易感性有关。

1.2 自身抗原抗体反应

 通常认为，自身免疫反应在IgG4相关性垂体炎的发展中起重要作用。超声发现IgG4相关性垂体炎相关性疾病中存在免疫复合物沉积， 此后陆续发现该疾病中存在胰蛋白酶抑制物（PS-TI）、乳铁蛋白（LF）、碳酸酐酶（CA）的自身抗体， 进一步提示自身抗原抗体反应可能与其疾病发生有关。Landek-Salgado等通过对1例病理确诊IgG4相关性垂体炎相关性垂体炎患者的血清进行免疫荧光学和免疫印迹学检查，推测生长激素和前促黑激素（POMC）可能是致IgG4相关性垂体炎相关性垂体炎的自身抗原。

1.3 细胞因子和趋化因子

 研究发现，IgG4相关性疾病患者体内存在异常的免疫反应：Th2型免疫反应激活，Th2型免疫反应相关细胞因子IL-4、IL-5、IL-13表达增多；调节性细胞因子IL-10和TGF-β水平增高；CXC趋化因子受体5（CXCR5）和CXC趋化因子配体13（CXCL13） 表达增加，CD40 及其配体在浸润的淋巴细胞和浆细胞中表达增加。IL-4、IL-5、IL-13在IgE产生和嗜酸性粒细胞迁徙的过程中发挥重要作用。IL-10可诱导B细胞产生IgG4，可能在促进IgG4阳性细胞浸润中起到潜在作用。TGF-β则具有诱导纤维组织增生的作用。CXCR5-CXCL-13和 CD40-CD40配体相互作用可能和淋巴细胞招募、B细胞激活和免疫球蛋白产生有关。这些细胞因子和趋化因子的异常可能和IgG4相关性疾病的发病机制有关。

1.4 调节T细胞

 通常免疫疾病中调节T细胞（Treg细胞） 数目减少、活性减低。IgG4相关性疾病患者体内则表现为初始Treg细胞减少，记忆Treg细胞增多， 受累组织和外周血Treg细胞数目增加。研究发现，IgG4相关性疾病患者血清Fxop3（Treg特异性转录因子）表达量比普通自身免疫性疾病高出36.4倍，Treg细胞可能影响IgG4相关性疾病的进程。

1.5 IgG4和IgG4阳性浆细胞

 IgG4相关性垂体炎特征之一是血清IgG4水平升高，病灶IgG4阳性浆细胞浸润。在正常人体内，IgG4约占总IgG的4％。与其他IgG不同，IgG4不激活补体，对肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的Fc受体亲和力低。除此之外，IgG4分子有2种不同的重/轻链组合，因此具有双重抗体特异性，既可抑制IgE进而对I型变态反应有保护效应，也可通过阻断Fc介导的IgG1效应和抑制大型免疫复合物形成阻止II型和III型变态反应。虽具体机制不清，但慢性抗原刺激下IgG4的低表达可解释IgG4相关性疾病缓慢进展和免疫反应相对较弱的特点，因此有假设提出IgG4相关性疾病是慢性过敏反应，而非自身免疫反应。目前，IgG4阳性浆细胞在该疾病中的作用仍不明确，究竟这些细胞在疾病的发生中发挥作用或仅仅是疾病的表现之一仍有待进一步研究。

2.1 流行病学
   目前文献报道的IgG4相关性垂体炎共29例，占所有IgG4相关性疾病的0.8％。Bando等筛查了170例垂体功能低减和（或）中枢性尿崩的患者，发现IgG4相关性垂体炎占垂体炎患者的30％，占垂体功能低减和（或）中枢性尿崩总人数的4％，提示目前IgG4相关性垂体炎的发病率可能被低估。IgG4相关性垂体炎多见于男性（男：女 2.9:1），平均发病年龄68±8岁，仅1例报道为年轻女性。已报道的29例中，20例来自日本，可能与种族差异、对IgG4相关性疾病的重视程度及MRI在日本的普及有关。

2.2 临床症状

2.2.1 垂体功能改变  目前报道的29例IgG4相关性垂体炎中，24例发现垂体功能低减，21例发现中枢性尿崩，7例合并垂体功能低减及中枢性尿崩。常见症状包括ACTH缺乏致全身不适（50％）、食欲下降（18％）、体重下降（18％），抗利尿激素缺乏致多尿（27％），促性腺激素缺乏致性欲下降（14％）。2013年，Hattori等首次报道了1例无垂体功能改变的IgG4相关性垂体炎，该患者垂体活检明确诊断IgG4相关性垂体炎，但垂体激素水平正常，提示IgG4相关性垂体炎可能存在一个垂体功能正常的早期阶段，而该阶段的垂体炎往往易漏诊。

2.2.2 占位效应  垂体和（或）垂体柄肿胀致占位效应，常见症状包括头痛（27％）、视力视野障碍及眼球运动障碍（27％）。

2.2.3 其他器官受损  由于IgG4相关性疾病多器官累及的特点，患者还常合并其他器官受损。垂体外器官受累包括腹膜后纤维化（38％），间质性肺炎（28％），Mikulicz病和急性胰腺炎（24％），淋巴细胞肿大（18％）。4例（14％）仅出现垂体炎。多数患者在出现垂体炎症状前已有其他器官受累症状，其中1例垂体炎发生于其他症状出现后14年， 提示IgG4相关性疾病需要长期随诊，定期评估。

3.1 垂体功能检查

  Shimatsu等总结22例IgG4相关性垂体炎的激素检验结果，发现各垂体激素轴均可受累：15例（68％）LH/FSH降低，14例（64％）ACTH降低，12例（55％）TSH降低，8例（36％）GH降低，3例（14％）PRL降低，多数患者合并2种或2种以上激素缺乏。

3.2 血清IgG4

 据报道，IgG4检测对于IgG4相关胰腺炎的敏感性和特异性分别可达73.3％和95.1％。在29例IgG4相关性垂体炎患者中，18例出现血清IgG4增高，其中11例服用糖皮质激素前后血清IgG4水平分别为（950.5±872.3）mg/dL和（595.0±729.1）mg/dL，提示糖皮质激素可减低血清IgG4水平，因此建议对于病因未明的垂体肿物，可在应用糖皮质激素前检查血清IgG4水平。此外，Tabata等研究了44例IgG4相关性疾病患者的IgG4水平变化，提出监测血清IgG4水平有助于预测疾病复发。

3.3 影像学检查
    IgG4相关性垂体炎的MRI表现和普通垂体炎类似，多提示垂体和（或）垂体柄体积增大或占位，常于T1WI增强相均匀强化。已报道病例中的MRI表现包括：垂体柄增粗或占位性病变（18例），垂体增大或占位性病变（10例），垂体增大及垂体柄增粗（5例），T1WI中垂体后叶高信号消失（18例），肥厚性硬脑膜炎（5例），眼眶缺损（2例），副鼻窦炎（3例）。 其中1例发现空泡蝶鞍，1例在糖皮质激素治疗后出现空泡蝶鞍，提示IgG4相关性垂体炎在长期垂体肿大后可能致空泡蝶鞍的形成。由于IgG4相关性疾病的多器官受累特点，CT、MRI、FDG-PET在其诊断中具有重要地位，尤其是FDG-PET在发现垂体外病变中可起到重要作用。

3.4 组织病理学

 组织形态学上，IgG4相关性垂体炎和淋巴细胞垂体炎类似，均表现为弥漫性淋巴细胞和浆细胞浸润。其特异性表现包括IgG4阳性浆细胞浸润和席纹状纤维化。慢性炎症可能伴随周边组织病变，如颅咽管瘤、Rathke's囊肿等，这些继发病变也多存在IgG4阳性浆细胞浸润。

  IgG4相关性垂体炎的诊断标准于2011年由Leporati等提出如下：①垂体组织病理：垂体组织被富含淋巴和浆细胞的单核细胞浸润，每高倍视野超过10个IgG4阳性细胞；②垂体MRI：蝶鞍占位和（或）垂体柄增粗；③其他器官活检：证实IgG4相关性疾病；④血清学：血清IgG4增高（＞140mg/dL）；⑤对糖皮质激素的反应：激素治疗后垂体占位迅速消退、症状好转。满足标准①，或同时满足标准②、③，或同时满足标准②、③、⑤即可诊断。

 IgG4相关性垂体炎主要需和淋巴细胞性垂体炎相鉴别。淋巴细胞性垂体炎又称自身免疫性垂体炎，主要累及成年女性，尤其是妊娠晚期及产后早期。患者常表现为垂体功能低减，病理表现为垂体淋巴细胞慢性或局灶浸润，常伴有散在的浆细胞、嗜酸性粒细胞和成纤维细胞， 疾病后期会表现为纤维化。 与IgG4相关性垂体炎血清学表现为IgG4高不同，淋巴细胞垂体炎多表现为高垂体抗体。 Nishioka等就14例不同的炎性缺损进行了免疫组化研究，提出对垂体组织缺损进行IgG4免疫组化研究可作为IgG4相关性垂体炎和淋巴细胞垂体炎鉴别的依据。 此外，还需要排除神经类肉瘤病、韦格纳肉芽肿和朗格汉斯组织细胞增生症致继发性垂体炎。

 IgG4相关性垂体炎首选激素治疗。大部分IgG4相关性垂体炎患者对激素反应良好，IgG4水平迅速降至正常，垂体占位和增粗的垂体柄迅速缩小，部分患者在激素治疗后其他部位病变包括腹膜后、副鼻窦、下颌下腺、泪腺和腮腺亦迅速缩小。常规泼尼松剂量推荐30～60mg/d。一些垂体前叶功能缺损的患者在服用替代剂量的激素后病情即缓解，提示该病对激素非常敏感。少数病例在激素减量时出现垂体占位复发现象， 但最后均可停药。1例激素使用后12周发现垂体增大，改用硫唑嘌呤治疗后好转。1例因肿物严重压迫视交叉通过手术对垂体占位进行了切除。

 目前尚无IgG4相关垂体炎患者大样本的长期随访资料。就已报道的病例来看，大部分患者激素治疗后迅速缓解，部分患者需长期激素替代治疗，总体预后较好，主要影响预后的因素包括早期诊断和多器官受累情况。1例在维持长期正常后突发精神错乱，检查提示垂体功能严重低减，提示该疾病长期随诊的必要性。

  IgG4相关性垂体炎是IgG4相关性疾病的一种，临床主要表现为垂体功能受损和占位效应，对激素治疗敏感。对于诊断IgG4相关性垂体炎的患者，不应仅针对垂体炎进行治疗，而应全面关注患者各器官受累情况进行综合评价后制定治疗方案。其发病机制仍有待进一步研究。

中华内分泌外科杂志 2014年8月第8卷第4期

作者：廖若西 幸兵（中国医学科学院北京协和医学院神经外科）