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遗传性共济失调诊断与治疗专家共识作者：中华神经科杂志浏览数:257次
一、概述遗传性共济失调(hereditary ataxia，HA)是一大类具有高度临床和遗传异质性、病死率和病残率较高的遗传性神经系统退行性疾病，约占神经系统遗传性疾病的10％-15％。在欧洲，常染色体显性遗传性小脑性共济失调(autosomal dominant cerebellar ataxia，ADCA)的患病率为(1-3)/10万，常染色体隐性遗传小脑性共济失调(autosomal recessive cerebellar ataxia，ARCA)中最常见的弗里德赖希共济失调(Friedreich ataxia，FRDA)患病率为(3-4)/10万。HA多于20-40岁发病，但也有婴幼儿及老年发病者，临床上以共济运动障碍为主要特征，可伴有复杂的神经系统损害，如锥体束、锥体外系、大脑皮质、脊髓、脑神经、脊神经、自主神经等症状，亦可伴有非神经系统表现如心脏病变、内分泌代谢异常、骨骼畸形、皮肤病变等。HA的遗传方式以常染色体显性遗传(autosomal dominant，AD)为主，部分可呈常染色体隐性遗传(autosomal recessive，AR)，极少数为X-连锁遗传(X-linked)和线粒体遗传(mitochondrial)；散发病例亦不少见。近20多年来，分子遗传学的发展使HA的基因诊断成为可能，在我国ADCA中，脊髓小脑性共济失调3型/马查多-约瑟夫病(spinocerebellar ataxia type 3/Machado-Joseph disease，SCA3/MJD)最常见，占SCA的60％-70％，这与欧美国家相似，而SCA1、SCA2、SCA6和SCA7少见，其他SCA亚型较罕见。在我国ARCA中，共济失调毛细血管扩张症(ataxia telangiectasia，AT)有所报道，其他亚型如伴维生素E缺乏共济失调(ataxia with vitamine E deficiency，AVED)、伴眼球运动不能共济失调(ataxia with oculomotor apraxia，AOA)等罕见报道，FRDA仅有临床报道而缺乏基因诊断。目前国内临床医生对HA的认识整体上还不够充分，临床易漏诊或误诊，遗传咨询、治疗及预防措施水平较低。为进一步提高临床医生对HA的认识水平，文中综合国内专家的意见制定了HA诊断和治疗的专家共识。 二、发病机制迄今为止，ADCA致病基因位点已发现约45个，其中35个已被克隆(参见http://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/domatax.html)，主要包括由致病基因编码区三核苷酸异常重复扩展突变导致的亚型、致病基因非编码区三核苷酸或多核苷酸异常重复扩展突变导致的亚型、致病基因编码区非核苷酸异常重复扩展突变(点突变、插入/缺失突变等)导致的亚型等。ARCA致病基因位点已发现约70个，至少50个已被克隆(参见http://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/recatax.html)，主要由致病基因内含子三核苷酸重复突变、致病基因编码区点突变、插入/缺失突变、拷贝数变异等所致。尽管HA很多致病基因已明确，但具体发病机制尚未完全阐明。近年来，选择性神经元损伤的机制日渐明确，包括：(1)毒性蛋白片段假说：蛋白错误折叠是发病的中心环节，但关于蛋白错误折叠、聚集以及神经元核内包涵体形成三者的关系还不清楚；(2)基因的转录和表达失调假说：突变型蛋白可能通过与转录调节因子发生异常的蛋白-蛋白、RNA-蛋白相互作用而抑制基因的转录和表达；(3)细胞内蛋白稳态破坏假说：分子伴侣通路、泛素-蛋白酶体降解通路、自噬/溶酶体通路、苏素化修饰通路、磷酸化修饰通路、组蛋白乙酰化修饰通路等破坏造成蛋白错误折叠和聚集引起蛋白稳态的持久破坏；(4)钙超载、轴突运输障碍和线粒体功能障碍假说等；(5)代谢异常假说：如AVED由于血液及组织中维生素E浓度下降而致病，植烷酸沉积症(Refsum disease，RD)由于植烷酸聚集于血液及组织中而致病。 三、临床分型(一)按遗传方式分类 1.ADCA：包括SCA和发作性共济失调(episodic ataxia，EA)，SCA还包括齿状核红核苍白球路易体萎缩(dentatorubral-pallidoluysian atrophy)；根据Harding分型可分为ADCA I、ADCA II和ADCA III。 2.ARCA：包括以共济失调为主要特征的类型，如FRDA、AT等，和以其他临床表现为主要特征同时伴有共济失调的类型，如Joubert综合征等。 3.X-连锁小脑性共济失调：包括肾上腺脑白质营养不良(adrenoleukodystrophy)、脆性X相关震颤/共济失调综合征(fragile X-associated tremor/ataxia syndrome)等。 4.线粒体遗传小脑性共济失调：包括肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维(myoclonic epilepsy with ragged red muscle fibers)综合征、线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作(mitochondrial myopathy，encephalopathy，lactic acidosis and stroke-like episodes)综合征等。 (二)按病因、临床表现及分子遗传学类型分类 1.先天性共济失调：包括Joubert综合征、Dandy-Walker综合征等。 2.代谢障碍性共济失调：包括β脂蛋白缺乏症(abetalipoproteinemia)、AVED等。 3.DNA修复缺陷性共济失调：包括AT、AOA1、AOA2等。 4.退行性共济失调：包括SCA、FRDA等。 四、临床表现(一)神经系统的临床表现 1.运动障碍表现：(1)共济运动障碍：步态不稳是最常见的首发症状，表现为醉酒样或剪刀步伐；吐词不清可表现为爆发性言语或吟诗样言语；吞咽困难和饮水呛咳也较明显，常由于球部肌肉协调运动障碍导致；书写障碍可表现为“书写过大症”；眼球震颤可表现为水平性、垂直性、旋转性或混合性眼球震颤等；眼球运动障碍可表现为核上性眼肌麻痹、注视麻痹、慢眼动等；指鼻试验可表现为指鼻不准；轮替试验可表现为动作缓慢、节律不均；跟膝胫试验可表现为抬腿和触膝动作不稳；闭目难立征可表现为睁眼和闭眼均站立不稳；震颤可表现为运动性震颤、姿势性震颤或意向性震颤，若伴有锥体外系损害，可出现静止性震颤。(2)锥体束受损表现：表现为躯干及肢体肌张力增高、腱反射活跃或亢进、髌阵挛和踝阵挛、巴宾斯基征阳性等；行走时呈痉挛性步态。(3)锥体外系受损表现：可伴发帕金森病样表现；或出现面、舌肌搐颤，手足徐动症、扭转痉挛、舞蹈样动作等。 2.大脑皮质受损表现：可伴发癫痫、认知障碍(注意力、记忆力受损，任务执行功能下降等)、肌阵挛、精神行为异常(抑郁、睡眠障碍、偏执倾向等)。 3.其他神经系统受损表现：(1)脑神经病变：视神经及视网膜病变，包括原发性视神经萎缩、视网膜色素变性等；可伴发听力障碍及嗅觉异常；(2)自主神经病变：可伴发自主神经功能紊乱；(3)其他周围神经病变：可伴发感觉性、感觉-运动性、轴索性周围神经病等。 (二)神经系统以外的临床表现 1.心脏病变：表现为心肌肥厚、房室传导阻滞等。 2.代谢异常：表现为糖代谢异常、脂肪酸代谢异常、磷脂代谢异常、脂蛋白代谢异常、维生素代谢异常等。 3.骨骼畸形：表现为脊柱侧弯或后侧凸等。 4.皮肤病变：表现为球结膜和面颈部皮肤毛细血管扩张、皮肤鱼鳞症等。 五、辅助检查(一)血清学检测 某些患者可出现血糖、血脂、血维生素E或植烷酸水平等异常。 (二)神经电生理学检查 部分患者可出现体感诱发电位、听觉诱发电位、视觉诱发电位、眼震电图、神经肌电图等异常。 (三)常规影像学检查 CT或MRI检查可显示小脑或脑干不同程度萎缩，部分患者可见颈髓萎缩。 (四)功能影像学检查 某些患者脑磁共振波谱(MRS)可显示小脑N-乙酰天门冬氨酸/肌酸和N-乙酰天门冬氨酸/胆碱比值显著降低；某些患者脑单光子发射计算机断层成像(SPECT)或PET检查可显示小脑、脑干、基底节等部位的局部脑血流量、氧代谢率和葡萄糖代谢率显著降低。 六、诊断(一)临床诊断 1.缓慢发生、进展性、对称性共济失调。 2.遗传家族史：典型的遗传家族史是确诊的重要依据，对于家族史不详的病例(如上一代去世早)，需要排除AD模式；大部分ARCA可能没有近亲婚配及同胞患病，可根据发病年龄和病程特点判断。 3.辅助检查(血清学检测、神经电生理学检查、影像学检查等)的支持证据。 (二)鉴别诊断 应与其他遗传性及非遗传性因素所致的共济失调鉴别。在其他遗传性因素所致的共济失调中，需要通过基因诊断与遗传性痉挛性截瘫(hereditary spastic paraplegia，HSP)复杂型鉴别。非遗传性共济失调包括非遗传性神经退行性共济失调及其他获得性共济失调，前者主要包括多系统萎缩(multiple system atrophy，MSA)、散发性成年起病型共济失调(sporadic adult-onset ataxia，SAOA)，其中MPA-C型以往称为橄榄体-桥脑-小脑萎缩(olivopontocerebellar atrophy)，是鉴别的重点；后者主要包括中毒性共济失调(酒精、药物、重金属等所致)、免疫介导性共济失调(多发性硬化、副肿瘤综合征等)、感染/感染后疾病(小脑脓肿、小脑炎等)、颅脑创伤、新生性疾病(小脑肿瘤、转移性肿瘤等)、内分泌代谢异常(甲状腺功能减退等)等(表1)。
基因诊断方面，近年由于高通量测序的基因检测已普遍开展，同时对多个、几十个甚至上百个基因的检测已成为可能，建议基因检测的策略是：检测的选择首先考虑遗传方式，其次考虑伴随的症状。如为常染色体显性遗传，首选分析SCA，按发病率高低首先筛查SCA3、SCA2、SCA1，再次筛查SCA6、SCA7、SCA8、SCA36、SCA35，如伴有视网膜色素变性的则首先分析SCA7，再分析其他亚型；如为发作性，首选分析EA，其中EA2最为常见。如为常染色体隐性遗传，按发病率首选分析常见的AT，其次筛查AOA1、AOA2、SACS、SCAR16等。另外，可按不同的伴随症状选择检测的基因。 (四)散发病例 在散发病例中，大部分病例是由酒精中毒等环境因素引起(详见鉴别诊断)，但仍有某些病例由于家族史不清楚如遗传早现造成子代先于亲代发病、新生突变(de novo mutation)等而归为散发性病例，故仍需进行基因诊断。在散发性SCA中，基因诊断首先筛查SCA3/MJD，再依次筛查SCA6、SCA2、SCA1等。 七、治疗(一)治疗原则 目前尚无能够完全阻止病情进展的方案，尚无有效的病因治疗，临床上仍以对症和支持治疗为主，许多药物治疗尚缺乏循证医学的证据，以临床经验治疗为主，主要目标是减轻症状、延缓病情进展，改善日常生活自理能力。 (二)对症治疗 1.共济失调症状：5-羟色胺1A受体激动剂丁螺环酮、坦度螺酮，利鲁唑可部分改善症状。 2.锥体外系症状：左旋多巴及其复合制剂、苯海索、金刚烷胺等可部分改善症状。 3.痉挛症状：可选用氯苯氨丁酸、加巴喷丁、巴氯芬等。 4.肌阵挛症状：首选氯硝西泮等。 5.癫痫：可选用丙戊酸钠、奥卡西平、卡马西平、托吡酯、左乙拉西坦等。 6.认知功能障碍：可选用多奈哌齐和美金刚等。 7.抑郁症：首选选择性五羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)类抗抑郁药物，如帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰等。 (三)其他药物治疗 1.神经保护剂：可试用辅酶Q10、艾地苯醌、丁苯酞、海藻糖等。 2.氨基酸类：N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体变构激活剂D-环丝氨酸可部分改善躯体共济失调症状，支链氨基酸如亮氨酸、异亮氨酸等可部分改善SCA6患者症状。 3.维生素类：可试用B族维生素、维生素E等；选择性维生素E缺乏性共济失调者首选维生素E。 (四)非药物治疗 1.神经康复：步态不稳者可通过持续平衡功能锻炼予以改善；构音障碍者可通过言语训练矫正发音。 2.经颅磁刺激：经颅磁刺激可部分改善共济失调症状。 3.心理治疗。 (五)基因治疗和干细胞移植治疗 具有广阔的应用前景，有待于进一步研发。目前国内已有部分单位开展了干细胞移植治疗，但在使用的细胞及操作上尚不够规范，需不断提高其科学性和安全性。 八、遗传咨询该类疾病的预防重点在于遗传咨询，产前诊断或胚胎植入前诊断是目前有效控制发病的最佳手段。在遗传咨询过程中要注意伦理、社会、心理和法律等，实行多科合作，建议在自愿的情况下对患者的后代进行基因检测，患者和症状前患者在生育时可进行产前诊断。
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