慢性肾脏病与脑血管病变相关性的研究进展

随着人口老龄化，慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)的患病率逐渐增高，并成为影响人类健康及寿命的重要问题。临床或科研中常用肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)、肌酐清除率、蛋白尿(或白蛋白尿)来表示肾功能。流行病学研究显示CKD患者心脑血管疾病如卒中、冠心病、周围动脉病的发病率及死亡率显著高于一般人群。此外，近来研究显示CKD与脑白质病变、临床下脑梗死和微出血等脑小血管病变的发生具有独立相关性。脑小血管病在老年人群中患病率较高，是老年人认知损害及运动功能下降的重要病因。因此研究CKD与脑血管病之间的关系对于降低脑血管病及痴呆的发病率、死亡率，提高老年人生活质量具有重要意义。我们对近年来有关CKD与脑血管病相关性的研究进行综述，以探讨CKD在脑血管病发病和进展过程中的作用。

一、CKD与卒中风险、类型及预后

1.CKD与卒中发病风险：尽管与CKD合并存在的年龄、高血压、糖尿病、吸烟等经典血管病危险因素可增加心血管疾病的发病率，但研究表明CKD是心血管疾病的独立危险因素，不过CKD是否与卒中发病具有独立相关性目前尚无定论。Bos等认为CKD可能仅是出血性卒中的独立危险因素，另有研究则提示其对卒中的影响可能具有性别差异性。日本的一项研究指出，CKD增加男性出血性卒中风险，而在女性则增加缺血性卒中风险，瑞典的研究则得出相反的结论。因此，CKD与缺血或出血性卒中的相关性可能具有性别差异性，但这种差异性可能受到种族及其他因素的影响。此外，各研究所采用的反映肾功能的指标不同也可能造成研究结果的差异。近来Mahmoodi等比较了肾功能的不同测量指标与卒中发病风险的关系，指出白蛋白尿与出血及缺血性卒中之间均有很强的相关性，但GFR仅与缺血性卒中具有相关性。不过更多的研究认为CKD独立于经典的卒中危险因素，可增加卒中风险。一项荟萃分析的结果也表明GFR＜60ml·min-1·1.73 m-2是卒中的独立危险因素。

2.CKD与卒中类型：CKD既增加出血性卒中发病，也增加缺血性卒中的发病。Seliger等的研究显示透析患者出血性卒中的风险是正常人的4.1-6.7倍，缺血性卒中的风险是正常人的4.3-10.1倍。此外，根据类肝素药物治疗急性缺血性卒中试验(TOAST)分型，CKD患者缺血性卒中各亚型所占比例与正常人群有所不同。日本一个缺血性卒中登记中心发现CKD患者心源性栓塞的比例高达33％，大动脉粥样硬化性脑梗死的比例则仅占21％；相比之下，非CKD患者发生心源性栓塞和大动脉粥样硬化性脑梗死的比例分别为23％和29％。心房颤动患者中GFR下降和蛋白尿与栓塞事件的发生风险增高相关，提示高凝状态与肾功能下降存在一定相关性，肾功能下降引起的高凝状态增加了心源性卒中的风险。另一方面，CKD促进动脉粥样硬化过程。研究发现，在卒中及其他神经系统疾病患者中，颅内动脉钙化评分随GFR下降而升高(每10ml·min-1·1.73 m-2，OR值分别为0.82和0.74，P＜0.05)。国内亦有学者探讨了TOAST分型与CKD的关系，发现合并CKD的患者发生心源性栓塞及大动脉粥样硬化性卒中的比例(13.10％和42.26％)高于未合并者(6.01％和22.36％，P＜0.05)。

3.CKD与卒中的预后：CKD患者脑梗死后发生出血转化的风险更高。蛋白尿或白蛋白尿被认为是血管通透性增加的标记，研究认为白蛋白尿可作为急性缺血性卒中出血转化的独立预测因素。另外，重度CKD(GFR＜30ml·min-1·1.73 m-2)患者脑出血后发生再出血的风险明显高于轻中度者(分别为42.1％和15.4％，P=0.013)。

对于CKD与卒中后神经功能缺损(致残率)的关系，研究显示合并蛋白尿的患者急性缺血性卒中后神经功能残疾更重；在腔隙性梗死中，白蛋白尿可作为病情进展的独立预测因素，腔隙性脑梗死合并白蛋白尿者在病程早期病情进展的风险更高，神经功能缺损更重，发病90d时的神经功能评分更低。

此外，CKD与卒中后的病死率增加显著相关，这种相关性与卒中类型无关，且在女性及年轻患者中更显著。各项反映肾功能的指标对卒中后病死率的影响强度不同，如蛋白尿增加住院期间病死率，但GFR下降并不影响住院期间病死率；不过二者均增加急性缺血性卒中后30d时的病死率。

二、CKD与脑小血管病变

肾功能不全与肾小球内皮细胞功能障碍、脂质透明变性等小血管病变相关，脑小血管病也具有相同的病理改变；另外脑和肾脏在微血管系统血液动力学方面具有相似性，故学者推测CKD与脑小血管病可能具有相关性。近来的研究提示CKD是脑白质病变(white matter lesions)、临床下脑梗死(subclinical brain infarcts，SBI)、微出血、脑萎缩等脑小血管病变的独立危险因素。

1.CKD和脑白质病变、SBI具有独立相关性：CKD合并的血管病危险因素可以促进脑白质病变、SBI等脑小血管病变的发生，但若干横断面研究提示CKD与脑白质病变和(或)SBI具有独立相关性。研究表明，在对常见血管病危险因素如年龄、高血压等进行校正后，GFR下降与脑白质病变容积增加显著相关。大部分研究均以GFR或肌酐清除率对肾功能障碍的程度进行分级。胱抑素C(cystatin C)是反映肾功能更为敏感的指标。一项观察胱抑素C和肾功能关系的研究发现，SBI严重程度与血清胱抑素浓度呈显著线性相关，但与GFR或肌酐清除率却呈U型相关。此外，一项在独立生活的社区老年人中进行的研究显示，仅中晚期CKD(≥3期，GFR＜45ml·min-1·1.73 m-2)与SBI严重程度具有独立相关性，但在该组人群中未发现CKD与脑白质病变容积的显著相关性，提示CKD独立于血管病危险因素之外的脑损害机制可能与CKD严重程度相关，只有中晚期CKD才产生脑损伤作用。

在卒中患者中有关CKD与脑白质病变关系的研究较少。在一项前瞻性队列研究中发现，急性卒中患者中，基线GFR下降与严重的脑白质病变显著相关，但另一项回顾性队列研究则显示急性缺血性卒中患者脑白质病变与GFR并无独立相关性。

一项关于CKD与脑小血管病变研究的荟萃分析指出，不同研究所采用的GFR计算方法或肾功能指标不同，且不同研究在统计分析时进行校正的血管病危险因素相关变量亦有所不同；这两方面原因可以部分解释上述研究结果的差异，但综合目前研究，其结果存在一个明显趋势，即提示CKD是脑白质病变、SBI的独立危险因素。

2.CKD与脑萎缩、微出血具有独立相关性：脑萎缩及微出血均为脑小血管病的影像学改变，目前对CKD与该二者相关性的研究较少。有研究显示GFR下降与深部脑白质容积减少显著相关，但与灰质容积及脑叶的白质容积无明显相关性。另一研究则发现CKD与大脑容积减少及脑皮质萎缩均有显著相关性。卒中人群中CKD与脑萎缩的关系尚无研究。

在CKD与脑微出血的相关性研究方面，一项病例对照研究发现，在急性缺血性卒中患者中，在对年龄、性别、高血压等血管病危险因素进行校正后，合并微出血的患者平均GFR低于对照，且GFR＜60ml·min-1·1.73 m-2与微出血呈显著相关性。在卒中/短暂性脑缺血发作(TIA)及高血压患者中，蛋白尿和微量白蛋白尿与微出血也具有显著的独立相关性。目前对于CKD与微出血的相关性尚无人群横断面研究。

三、CKD与脑血管病相关性的机制探讨及临床意义

经典心血管疾病危险因素如年龄、高血压、糖尿病、吸烟等在CKD和脑血管病的发病及进展中均发挥一定作用；但如前文所述，在经过对上述因素的校正后，多数研究支持CKD是卒中及脑小血管病的独立危险因素，推测CKD特异的病理生理过程可能参与了脑血管病的发生及进展，如CKD病程中出现的贫血、同型半胱氨酸水平升高、氧化应激、炎症、促凝因子等可能促进卒中发病和病情变化。但目前探讨CKD与脑血管病(尤其脑小血管病)之间相关性的前瞻性队列研究较少，二者之间是否存在因果关系有待进一步证实。

不过，鉴于肾脏和脑的小血管在血液动力学上的相似性(均依赖于高灌注压)，以及CKD和脑小血管病具有的共同病理特征(内皮细胞功能障碍和脂质透明变性)和相同的危险因素(年龄、高血压)，有研究者推测CKD和脑小血管病可能是同一病理过程不同部位靶器官损害的结果，Kobayashi等的研究间接支持这一观点。该研究发现基线时较高的血肌酐水平与随访期内头颅MRI上SBI的数量增加相关；反之，基线时头颅MRI上存在SBI组随访期内GFR下降风险增加(HR 2.16，P=0.04)，因此CKD与脑小血管病变之间可能并非单向的因果关系。这一理论尚待更多研究支持。

综上所述，CKD可增加卒中的发病风险，并影响卒中类型及预后。因此临床上有必要根据CKD患者的肾功能情况制定卒中预防及治疗方案。比如，鉴于蛋白尿与出血转化、出血性事件的明显相关性，在缺血性卒中二级预防中，对于合并蛋白尿的患者长期使用抗血小板治疗的安全性需进一步研究。此外，CKD与脑小血管病的影像改变之间亦有显著相关性。一方面，CKD本身的病理生理过程可能产生一些非经典的危险因素介导脑小血管病变；另一方面二者可能存在共同的病因及病理生理过程；因此控制CKD病情进展和控制血管病危险因素对于脑小血管病的预防和治疗可能同样重要。可见进一步明确CKD在脑血管病发生及进展中的作用，有助于深入认识CKD患者卒中及脑小血管病的病理机制及临床特点，对于合理制定脑血管病的预防、治疗及管理方案有一定指导意义。

中华神经科杂志  2015年1月第48卷第1期

作者：宗黎霞 朱以诚 崔丽英（中国医学科学院北京协和医院神经科）